Тр р: р — это… Что такое тр-р?

Содержание

Р-06 - Рекомендации по составу и оформлению строительных расчётов, в том числе выполненных с применением программных комплексов и представляемых в

Регистр , 16 февраля 2011 в 14:40

#1

Уважаемый Fjodorov-AA, перезалейте, пожалуйста - выскакивает абра-кодабра. Спасибо.

@LEXx , 16 февраля 2011 в 15:33

#2

Спасибо! Все читается, формат DjVU. Новосибирские региональные нормы.

Sid Barret , 16 февраля 2011 в 17:45

#3

)))))))))))))))))) в юмор!

K700 , 16 февраля 2011 в 18:38

#4

Спасибо!

retal , 16 февраля 2011 в 19:05

#5

Извините, но это позор какой-то. Куча грамматических и стилистических ошибок, да еще определяют вертикальные перемещения здания при сейсмическом воздействии.

Fjodorov-AA , 16 февраля 2011 в 19:11

#6

Этот регламент обязателен для применения в Новосибирске. Выпущен экспертизой

Eucariot , 17 февраля 2011 в 06:11

#7

retal, какие еще "вертикальные перемещения здания при сейсмическом воздействии" Вам померещились? Прочитал данные рекомендации на 2 раза, но ничего подобного там не нашел.

Fjodorov-AA , 17 февраля 2011 в 07:14

#8

Заменил файл. Там отсутствовала одна страница. Теперь всё нормально

Lusifer , 17 февраля 2011 в 08:35

#9

Думаю, совсем ни чего смешного в этом регламенте нет. Официальное издание от экспертизы Новосибирска, свои записки оформляю основываясь на данном нормативном документе с момента его появления. Это всего лишь пример оформления, так сказать рекомендуемый характер материала. ....пример минимально необходимого. Мне такие расчетные записки попадали в руки (из других регионов тоже), вот там точно смех. Так что пользуйтесь, т.к. других официальных примеров оформления расчетной записки я не встречал.

Lusifer , 17 февраля 2011 в 08:36

#10

Автору кстати, спасибо))) а-то у меня только печатный вариант, электронного не было.

Амперметр 600/5А 96х96 AC через тр-р Э47

Выберите категорию:

Все Модульное оборудование » Выключатели автоматические » АВДТ » УЗО » Шина соединительная (PIN) » Вспомогательные элементы к модульным устройствам защиты Кабельная продукция » Провод » Кабель »» Силовой »»» Кабели силовые с алюминиевой жилой »»» Кабели силовые с медной жилой »» Информационный » Наконечники/гильзы » Муфты »» Муфты 10кВ »» Муфты 1кВ Кабельная арматура » Арматура для изолированного провода (СИП) » Арматура для неизолированного провода (АС) » Силовые разъемы Системы для прокладки кабеля » Лоток и аксессуары » Кабель-канал и аксессуары » Труба гофрированная (ПНД, ПВХ) и аксессуары » Труба гладкая и аксессуары » Клеммные зажимы » Элементы для установки оборудования и прокладки кабеля » Коробки распределительные Светильники » Светильники для промышленного освещения » Светильники для внутреннего освещения » Садово-парковые » Прожекторы » Опоры » Светильники светодиодные (LED) »» Декоративное и новогоднее освещение »» Светильники для внутреннего освещения LED »» Аварийное освещение LED »» Светильники для промышленного освещения LED »» Светильники для наружного освещения LED » Комплектующие и аксессуары для светильников »» Блоки питания и драйверы для светодиодов » Бактерицидные облучатели и лампы Источники света » Лампы »» Лампы накаливания »»» Лампы накаливания местного освещения (МО) »»» Лампы накаливания общего назначения (ЛОН) »»» Лампы накаливания декоративные (ДШ, ДС, цветные) »» Светодиодные лампы »»» Светодиодные лампы E14, E27, E40 стандартная колба »»» Светодиодные лампы E14, E27 декоративные »»» Светодиодные лампы с цоколем G, GX, GU »»» Светодиодные лампы E14, E27 зеркальные »»» Светодиодные лампы линейные G5, G13 »» Газоразрядные лампы »»» Натриевые лампы (ДНаТ) »»» Металлогалогенные лампы (МГЛ) »»» Ртутные лампы (ДРЛ) »» Компактные люминесцентные лампы »» Линейные люминесцентные лампы » Светодиодная лента Измерительные приборы » Вольтметры/амперметры » Счетчики однофазные » Счетчики трехфазные » ОИН » Ограничители мощности » Трансформаторы тока Греющий кабель » Реле управления » Датчики » Теплый пол » Саморегулирующийся кабель Источники бесперебойного питания » Источники бесперебойного питания однофазные » Источники бесперебойного питания трехфазные » Генераторы дизельные (ДГУ.

По опросным листам) » Стабилизаторы Низковольтное оборудование » Автоматические выключатели в литом корпусе » Рубильники/выключатели нагрузки »» Кулачковые переключатели »» Разъединители » Пускатели/контакторы » Вспомогательные элементы и аксессуары к пускателям и контакторам » Предохранители, вставки плавкие » Автоматические выключатели для защиты электродвигателей (мотор-автоматы) » Устройства электропитания » Кнопки, кнопочные посты, переключатели, светосигнальная аппаратура » Приборы контроля и сигнализации » Счетчики электроэнергии » Трансформаторы низковольтные » Устройства управления электродвигателями » Аппараты защиты Щитовое оборудование » Типовые шкафы » По опросным листам » Клеммы, клеммные блоки и нулевые шины » Шины и аксессуары для шин » Щиты с монтажной панелью » Щиты учетно-распределительные Расходные материалы » Изолента » Дюбель-хомуты » Хомуты » Соединительный изолирующий зажим (СИЗ) » Клеммы » Шины нулевые/фазные » Перчатки » Ведра » Лопаты » Трубка термоусаживаемая Средства индивидуальной защиты Крепеж » Саморезы/болты » Дюбеля » Анкера » Дюбель-гвозди » Гайки/шайбы » Тросы » Скобы » Биты/буры Системы охрано-пожарной сигнализации (ОПС) Видеонаблюдение Приборы обогрева и вентиляции Предохранители Клеммные блоки и нулевые шины Изделия электроустановочные » Изделия открытого монтажа »» Розетки открытого монтажа »» Выключатели открытого монтажа » Изделия скрытого монтажа »» Розетки скрытого монтажа »» Выключатели скрытого монтажа Комплектующие и аксессуары для светильников 25 Промышленные

Производитель:

ВсеABBASDBertaCeliusDEKraftDeltaDieresisDKCDKC DuracellDuwiEATONEitvaEKFENGYENSTOErmiusEslemEszettEXTHERMFERONFriedrichGALADGAUSSGenericaHEGELHeinrichHekiuIEKIN HOMEITKJazzWayKhajroKisneKivenmasKlaukeLEDVANCELEDVANCE/CFL DULUXLEDVANCE/LPD T5LegrandMujhNavigator GroupNeon-NightOSRAM/LEDVANCE/ECO CLASS BATTENPHILIPSPROximaRUVinilSAFFITSchneider ElectricSecurity ForceSIEMENSSLVTDMTECHNOLUXUnielUNIVersalVacatVenelusWAGOWhaiparaXofferАктейАргос - ТрейдАргос-ТрейдАрдатовский светотехнический завод (АСТЗ)АСТЗ (Ардатовский светотехнический завод)БастионВартонВладасветЕвроавтоматикаЗСПЗЭТАРУС (ЗЭТА Новосибирск)ИнженерсервисИНКОТЕКСКалашниковоКалашниковский ЭЛЗКаскад-ЭлектроКВТКЗЭАКитайКМ-Профиль КонтакторКонтактор УльяновскКсенонКЭАЗЛИСМАЛисма ГУП РМЛИСМА/РННева-Транс КомплектНовый СветОНЛАЙТОЦМПромрукавПромрукав Ревдинский завод светотехнических изделийРувинилСветовые ТехнологииСеверная АврораСибЭлектроТехнологии СветаТритонУПП-5ФКУ ИК-1 (Кострома)Шнейдер ЭлектрикЭлектро ТрейдЭлектротехникЭнергомераЭРАЮАИЗ

Йогексол тр р-р для ин 350 мг/мл 100 мл 1 фл

Состав

Йогексол 755 мг,

что соответствует содержанию йода 350 мг

осмоляльность при 20°C - 760-928 Осм/кг Н2О

вязкость при 20°C - 23. 3 мПа×сек, при 37°C - 10.3 мПа×сек

плотность при 20°C - 1.370-1.430 г/мл,

рН 6.8-7.7

Вспомогательные вещества: трометамол - 1.21 мг, натрия кальция эдетат - 0.1 мг, хлористоводородная кислота - до pH 7.25±0.25, вода д/и - до 1 мл.

Форма выпуска

100 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

100 мл - флаконы бесцветного стекла (10) - коробки картонные (для стационаров).

Фармакологическое действие

Рентгеноконтрастное диагностическое неионное мономерное средство. Обладает низкой осмолярностью. Йогексол хорошо растворим в воде, содержит приблизительно 46.4% йода.

Время достижения максимальной рентгеноконтрастности при обычной миелографии - до 30 мин (через 1 ч уже не визуализируется). При проведении КТ визуализация контраста в грудном отделе возможна в течение 1 ч, в шейном отделе - около 2 ч, базальных цистернах - 3-4 ч. Контрастирование суставных полостей, полости матки, фаллопиевых труб, перитонеальных выпячиваний, панкреатических и желчных протоков, мочевого пузыря достигается непосредственно после введения.

Фармакокинетика.

После в/в введения Cmax отмечается сразу после введения. Распределяется во внеклеточной жидкости. Быстро накапливается в почках: контрастирование почечного пассажа начинается через 1 мин после в/в инъекции и достигает оптимума через 5-15 мин. В незначительной степени связывается с белками плазмы и спинномозговой жидкости. Проникает через плацентарный барьер путем простой диффузии. Не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выводится путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде (около 90% за 24 ч).

T1/2 в начальной фазе составляет около 20 мин, внутри и внесосудистая концентрации выравниваются в течение 10 мин, затем снижение концентрации происходит экспоненциально с T1/2 около 2 ч. Почечный клиренс - 120 мин, общий клиренс - 131 мл/мин, Vd составляет 165 мл/кг.

После интратекального введения абсорбируется из спинномозговой жидкости в кровоток и полностью выводится почками (около 88% в течение первых суток) в неизмененном виде. Почечный клиренс - 99 мл/мин, общий клиренс - 109 мл/мин. Cmax в плазме крови достигается чрез 2-6 ч и составляет 119 мкг/мл. Vd составляет 157 мл/кг. T1/2 составляет 3.4 ч.

При приеме внутрь повышает визуализацию ЖКТ и практически не всасывается (почками выводится 0.1-0.5%), абсорбция значительно возрастает при наличии перфорации кишечника или кишечной обструкции.

Показание к применению

Внутрисосудистое применение: ангиография легких, головы, шеи, мозга, брюшной полости, почек; ангиокардиография, аортография, флебография, урография; компьютерная томография (повышение разрешающей способности).

Субарахноидальное применение: люмбальная миелография, грудная миелография, цервикальная миелография, компьютерная томография базальных цистерн.

Внутриполостное применение: артрография, ретроградная эндоскопическая панкреатография, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография, герниография, гистеросальпингография, сиалография.

Пероральное применение: исследования ЖКТ.

Способы применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента.

Побочные действия

При внутрисосудистом применении: тошнота, рвота, болезненность в месте введения, временное ощущение жара, покраснение кожных покровов.

При субарахноидальном применении (для проведения миелографии): головная боль, преходящее головокружение, боли в спине, шее, конечностях, парестезии, тошнота, рвота; в единичных случаях (у предрасположенных пациентов) - судороги; зарегистрирован случай асептического менингита.

Противопоказания

Беременность, повышенная чувствительность к йодосодержащим контрастным средствам.

Субарахноидальное введение: эпилепсия, техническая неудача при проведении миелографии (немедленное повторное исследование противопоказано), инфекционные заболевания.

Особые указания

С осторожностью применяют при указаниях в анамнезе на аллергические реакции к рентгеноконтрастным средствам, при бронхиальной астме, поллинозе, пищевой аллергии, тиреотоксикозе, миеломатозе, сахарном диабете, выраженных нарушениях функции печени и/или почек, дегидратации, декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. хронической сердечной недостаточности), при хроническом алкоголизме, рассеянном склерозе, феохромоцитоме, серповидно-клеточной анемии, облитерирующем тромбангиите (болезнь Бюргера), остром тромбофлебите, выраженном атеросклерозе, в пожилом возрасте, в период лактации; при проведении люмбальной пункции при местных или системных инфекциях.

У пациентов с повышенным риском развития аллергических реакций целесообразно проводить предварительную терапию ГКС и/или антигистаминными средствами.

Следует учитывать возможность развития дегидратации у пациентов с тяжелым тиреотоксикозом, миеломатозом.

У пациентов с сахарным диабетом и концентрацией креатинина в сыворотке более 500 мкмоль/л применение йогексола возможно только в случаях крайней необходимости.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентом при подозрении на понижение порога судорожной готовности.

После применения йогексола йодосвязывающая способность ткани щитовидной железы снижена в течение периода от нескольких дней до 2 недель.

Лекарственные взаимодействия

При применении йогексола у пациентов, получающих производные фенотиазина и другие антипсихотические средства (нейролептики), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, аналептики, снижается порог судорожной готовности и повышается риск развития эпилептических припадков.

Антигипертензивные средства (в т.ч. бета-адреноблокаторы) повышают вероятность развития артериальной гипотензии.

Йогексол усиливает нефротоксические свойства других лекарственных средств.

Условия хранения

В сухом месте. Беречь от детей.

Аналоги Йогексол ТР - инструкции по применению заменителей Йогексол ТР

💊 Аналоги препарата Йогексол ТР

✅ Более 63 аналогов Йогексол ТР

Выбранный препарат

Йогексол ТР р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 50 мл или 100 мл фл. 10 шт., 200 мл фл. 1 или 25 шт.

Результаты поиска аналогов

Полные аналоги: 20

Иобрикс

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/1 мл: 50 мл фл. 25 шт., 100 мл, 150 мл или 500 мл фл. 10 шт.

рег. №: ЛП-003069 от 01.07.15
Иобрикс

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/1 мл: 50 мл фл. 25 шт., 100 мл, 150 мл или 500 мл фл. 10 шт.

рег. №: ЛП-003069 от 01.07.15
Йогексол

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: 20 мл, 50 мл или 100 мл фл.

рег. №: ЛП-004156 от 22.02.17
Йогексол

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл или 100 мл бутылки

рег. №: ЛП-005573 от 05.06.19

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл или 100 мл бутылки

рег. №: ЛП-005573 от 05.06.19
Йогексол

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 20 мл, 50 мл или 100 мл фл.

рег. №: ЛП-004156 от 22.02.17
Йогексол

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: 20 мл фл. 6 или 25 шт., 50 мл фл. 10 шт., 100 мл фл. 6 или 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.

рег. №: ЛП-002119 от 02.07.13

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 20 мл фл. 6 или 25 шт., 50 мл фл. 10 шт., 100 мл фл. 6 или 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.

рег. №: ЛП-002119 от 02.07.13

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 20 мл фл. 6 или 25 шт., 50 мл фл. 10 шт., 100 мл фл. 6 или 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.

рег. №: ЛП-002119 от 02.07.13
Йогексол

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 20 мл, 50 мл или 100 мл фл.

рег. №: ЛП-004156 от 22.02.17
Йогексол ТР

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 50 мл или 100 мл фл. 1 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003107 от 21.07.15
Йогексол-Алиум

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 50 мл или 100 мл фл. 1 или 10 шт.

рег. №: ЛП-006705 от 18.01.21

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 50 мл, 100 мл, 200 мл или 500 мл фл. 1 или 10 шт.

рег. №: ЛП-006705 от 18.01.21
Йогексол-Бинергия

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 500 мл фл. 1-28 шт.

рег. №: ЛП-004735 от 12.03.18

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 500 мл фл. 1-28 шт.

рег. №: ЛП-004735 от 12.03.18
Ниоскан

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: фл. 50 мл

рег. №: ЛП-004432 от 28. 08.17 Дата перерегистрации: 19.02.20
Ниоскан

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: фл. 50 мл

рег. №: ЛП-004432 от 28.08.17 Дата перерегистрации: 19.02.20
Омнипак

Р-р д/инъекц. 140 мг йода/мл: 50 мл фл. 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.

рег. №: П N015799/01 от 14.05.09
Омнипак

Р-р д/инъекц. 180 мг йода/мл: 10 мл, 15 мл, 50 мл фл. 10 шт.

рег. №: П N015799/01 от 14.05.09
Омнипак

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: 10 мл фл. 10 шт.; 20 мл фл. 6, 10 или 25 шт.; 50 мл фл. 10 шт.; 200 мл фл. 6 шт.

рег. №: П N015799/01 от 14.05.09
Омнипак

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 10 мл, 50 мл, 100 мл фл. 10 шт., 20 мл фл. 10 или 25 шт.

рег. №: П N015799/01 от 14.05.09
Омнипак

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 20 мл фл. 10 или 25 шт., 50 мл, 100 мл, 500 мл фл. 10 шт., 200 мл фл. 6 или 10 шт.

рег. №: П N015799/01 от 14.05.09
Томогексол

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/1 мл:фл. 20 мл, 50 мл 1 шт. или 100 мл 1 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003319 от 20.11.15
Томогексол

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/1 мл:фл. 20 мл, 50 мл 1 шт. или 100 мл 1 или 10 шт.

рег. №: ЛП-003319 от 20.11.15
Юнигексол®

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: амп. 20 мл 5 шт., фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.

рег. №: ЛСР-004745/08 от 23.06.08

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: амп. 20 мл 5 шт., фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.

рег. №: ЛСР-004745/08 от 23.06.08

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: амп. 20 мл 5 шт., фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.

рег. №: ЛСР-004745/08 от 23.06.08

Групповые и нозологические аналоги могут быть использованы специалистами при назначении терапии в отсутствие препаратов первой линии.

Классификация аналогов

  • Полные аналоги – препараты, имеющие в составе идентичные активные вещества и схожие формы выпуска.
  • Групповые аналоги (доступны специалистам) – препараты, содержащие активные вещества со схожим механизмом действия и имеющие схожие формы выпуска.
  • Нозологические аналоги (доступны специалистам) – могут быть использованы специалистами при назначении терапии в отсутствие препаратов «первой линии».

Полные аналоги Йогексол ТР по формам выпуска

Иобрикс

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/1 мл: 50 мл фл. 25 шт., 100 мл, 150 мл или 500 мл фл. 10 шт.

Иобрикс

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/1 мл: 50 мл фл. 25 шт., 100 мл, 150 мл или 500 мл фл. 10 шт.

Йогексол

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: 20 мл, 50 мл или 100 мл фл.

Йогексол

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл или 100 мл бутылки


Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл или 100 мл бутылки

Йогексол

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 20 мл, 50 мл или 100 мл фл.

Йогексол

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: 20 мл фл. 6 или 25 шт., 50 мл фл. 10 шт., 100 мл фл. 6 или 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.


Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 20 мл фл. 6 или 25 шт., 50 мл фл. 10 шт., 100 мл фл. 6 или 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.


Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 20 мл фл. 6 или 25 шт., 50 мл фл. 10 шт., 100 мл фл. 6 или 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.

Йогексол

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 20 мл, 50 мл или 100 мл фл.

Йогексол ТР

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 50 мл или 100 мл фл. 1 или 10 шт.

Йогексол-Алиум

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 50 мл или 100 мл фл. 1 или 10 шт.


Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 50 мл, 100 мл, 200 мл или 500 мл фл. 1 или 10 шт.

Йогексол-Бинергия

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 500 мл фл. 1-28 шт.


Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 10 мл, 20 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 500 мл фл. 1-28 шт.

Ниоскан

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: фл. 50 мл

Ниоскан

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: фл. 50 мл

Омнипак

Р-р д/инъекц. 140 мг йода/мл: 50 мл фл. 10 шт., 200 мл фл. 6 шт.

Омнипак

Р-р д/инъекц. 180 мг йода/мл: 10 мл, 15 мл, 50 мл фл. 10 шт.

Омнипак

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: 10 мл фл. 10 шт.; 20 мл фл. 6, 10 или 25 шт.; 50 мл фл. 10 шт.; 200 мл фл. 6 шт.

Омнипак

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: 10 мл, 50 мл, 100 мл фл. 10 шт., 20 мл фл. 10 или 25 шт.

Омнипак

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: 20 мл фл. 10 или 25 шт., 50 мл, 100 мл, 500 мл фл. 10 шт., 200 мл фл. 6 или 10 шт.

Томогексол

Р-р д/инъекц. 300 мг йода/1 мл:фл. 20 мл, 50 мл 1 шт. или 100 мл 1 или 10 шт.

Томогексол

Р-р д/инъекц. 350 мг йода/1 мл:фл. 20 мл, 50 мл 1 шт. или 100 мл 1 или 10 шт.

Юнигексол®

Р-р д/инъекц. 240 мг йода/мл: амп. 20 мл 5 шт., фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.


Р-р д/инъекц. 300 мг йода/мл: амп. 20 мл 5 шт., фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.


Р-р д/инъекц. 350 мг йода/мл: амп. 20 мл 5 шт., фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.

Решение Коллегии ЕЭК от 13.

07.2021 № 86 . Таможенные документы

 
Врио Председателя Коллегии
Евразийской экономической комиссии
В. Назаренко
 

УТВЕРЖДЕН
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 13 июля 2021 г. N 86
 

 

УТВЕРЖДЕН
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 13 июля 2021 г. N 86
 

N п/п

Структурный элемент или объект технического регулирования технического регламента Таможенного союза

Обозначение и наименование стандарта

Примечание

1

2

3

4

I. Газоиспользующее оборудование, предназначенное для приготовления пищи,
отопления и горячего водоснабжения

1. Аппараты отопительные газовые бытовые (аппараты отопительные и комбинированные
с водяным контуром, конвекторы, камины, воздухонагреватели, кондиционеры
со встроенными газовыми воздухонагревателями)

1

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 613-2010 "Нагреватели газовые автономные конвективные"

применяется в Российской Федерации
с 01. 04.2022

2

ГОСТ EN 778-2015 "Воздухонагреватели газовые с принудительной конвекцией для обогрева помещений бытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более
70 кВт без вентилятора для подачи воздуха в зону горения и (или) отвода отработанных газов"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

3

ГОСТ 20219-74 "Аппараты отопительные газовые бытовые
с водяным контуром. Технические условия"

применяется
до 01.12.2022

4

ГОСТ 20219-93 "Аппараты отопительные газовые бытовые с водяным контуром. Общие технические условия"  

5

ГОСТ 32441-2013
(EN 461:1999) "Аппараты отопительные бездымоходные небытового назначения для сжиженных углеводородных газов тепловой мощностью не более
10 кВт"
 

6

ГОСТ 32447-2013 (EN 1266:2002) "Конвекторы газовые отопительные автономные со встроенным вспомогательным вентилятором горелок"  

7

ГОСТ 32451-2013 (EN 13278:2003) "Аппараты газовые отопительные автономные с открытой фронтальной поверхностью"  

8

ГОСТ 33010-2014 (EN 14438:2007) "Вставки газовые для обогревания более чем одной комнаты. Требования и методы испытаний"  

9

СТБ EN 1319-2009 "Воздухонагреватели газовые с принудительной конвекцией для обогрева помещений бытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более
70 кВт с вентилятором"
 

10

ГОСТ Р 51377-99 "Конвекторы отопительные газовые бытовые. Требования безопасности и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

11

ГОСТ Р 53635-2009 (ЕН 778:1998) "Газовые воздухонагреватели с принудительной конвекцией для отопления (обогрева) помещений теплопроизводительностью
до 100 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

12

ГОСТ Р 54819-2011
(ЕН 449:2002) "Аппараты отопительные бытовые, не подключаемые к дымоходу, для работы на сжиженных углеводородных газах"
 

13

ГОСТ Р 54822-2011
(ЕН 1319:2009) "Воздухонагреватели газовые бытовые отопительные с принудительной конвекцией и вспомогательным вентилятором горелок с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"
 

2. Приборы газовые бытовые для приготовления и подогрева пищи
(плиты, панели варочные, шкафы духовые, грили, электроплиты,
имеющие не менее одной газовой горелки)

14

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 33998-2016
(EN 30-1-1:2013, EN 30-2-1:2015) "Приборы газовые бытовые для приготовления пищи. Общие технические требования и рациональное использование энергии"
 

15

ГОСТ 34262.1.2-2017
(EN 30-1-2:2012) "Приборы газовые бытовые для приготовления пищи. Часть 1-2. Безопасность приборов с принудительной конвекцией в духовках и/или грилях"
 

16

ГОСТ 34262.2.2-2017
(EN 30-2-2:1999) "Приборы газовые бытовые для приготовления пищи. Часть 2-2. Рациональное использование энергии. Приборы с принудительной циркуляцией воздуха в духовках и/или грилях"
 

3. Аппараты водонагревательные проточные газовые

17

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 31856-2012
(EN 26:1997) "Водонагреватели газовые мгновенного действия с атмосферными горелками для производства горячей воды коммунально-бытового назначения. Общие технические требования и методы испытаний"
 

18

СТБ EN 26-2010 "Водонагреватели проточные газовые бытовые, оборудованные атмосферными горелками"  

4. Аппараты водонагревательные емкостные газовые

19

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 11032-97 "Аппараты водонагревательные емкостные газовые бытовые. Общие технические условия"  

20

СТБ EN 89-2012 "Водонагреватели емкостные газовые для производства горячей воды для бытовых нужд"  

21

ГОСТ Р 54821-2011
(ЕН 89:1999) "Водонагреватели газовые емкостные для приготовления бытовой горячей воды"
 

5. Плиты и таганы газовые портативные и туристские, светильники газовые бытовые

22

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 521-2016 (EN 521:2006) "Технические требования к приборам, работающим на сжиженном нефтяном газе. Приборы газовые переносные, работающие на сжиженном нефтяном газе"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

23

ГОСТ 30154-94 "Плиты газовые бытовые туристские. Общие технические условия"  

6. Горелки газовые инфракрасного излучения и устройства газогорелочные для бытовых аппаратов, брудеры газовые для птичников

24

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 16569-86 "Устройства газогорелочные для отопительных бытовых печей. Технические условия"  

25

ГОСТ 25696-83 "Горелки газовые инфракрасного излучения. Общие технические требования и приемка"  

7. Котлы отопительные газовые, включая котлы с блочными дутьевыми горелками

26

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 303-1-2013 "Котлы отопительные. Часть 1. Котлы отопительные с горелками с принудительной подачей воздуха для горения. Определения, общие требования, испытания и маркировка"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

27

ГОСТ EN 303-3-2013 "Котлы отопительные. Часть 3. Котлы газовые для центрального отопления. Котел в сборе с горелкой с принудительной подачей воздуха для горения"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

28

ГОСТ EN 303-7-2013 "Котлы отопительные. Часть 7. Котлы с газовыми горелками c принудительной подачей воздуха для горения для центрального отопления с номинальной тепловой мощностью не более 1000 кВт. Технические требования и методы испытаний"  

29

ГОСТ EN 625-2013 "Котлы газовые для центрального отопления. Дополнительные требования к контуру горячего водоснабжения комбинированных котлов номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

30

ГОСТ EN 13836-2015 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа В с номинальной тепловой мощностью свыше 300 кВт
до 1000 кВт"
 

31

ГОСТ EN 14394-2013 "Котлы отопительные. Котлы отопительные с горелками с принудительной подачей воздуха для горения номинальной теплопроизводительностью не более 10 МВт и максимальной рабочей температурой 110 °С"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

32

ГОСТ EN 15502-2-1-2015 "Котлы газовые для центрального отопления. Часть 2-1. Специальный стандарт для приборов типа С и приборов типа В2, В3 и В5 с номинальной тепловой мощностью 1000 кВт"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

33

ГОСТ 12.2.096-83 "Система стандартов безопасности труда. Котлы паровые с рабочим давлением пара до 0,07 МПа. Требования безопасности"  

34

ГОСТ 20548-93 "Котлы отопительные водогрейные теплопроизводительностью
до 100 кВт. Общие технические условия"
 

35

ГОСТ 30735-2001
"Котлы отопительные водогрейные теплопроизводительностью от
0,1 до 4,0 МВт. Общие технические условия"
 

36

ГОСТ 33009.1-2014
(EN 15502-1:2012) "Котлы газовые центрального отопления. Часть 1. Технические требования и методы испытаний"
 

37

ГОСТ 33011-2014
(EN 15420:2010) "Котлы газовые центрального отопления. Котлы типа С с номинальной теплопроизводительностью
70 кВт, но не более 1000 кВт. Классификация, требования, методы испытаний и маркировка"
 

38

ГОСТ 34316.2-2-2017
(EN 15502-2-2:2014) "Котлы газовые центрального отопления. Часть 2-2. Специальный стандарт для приборов типа В(1)"
 

39

СТБ EN 297-2010 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа B, оснащенные атмосферными горелками, номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"  

40

СТБ EN 483-2010 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа C с номинальной тепловой мощностью
не более 70 кВт"
 

41

СТБ EN 656-2012 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа B с номинальной тепловой мощностью свыше
70 кВт, но не более 300 кВт"
 

42

СТБ EN 677-2010 "Котлы газовые для центрального отопления. Специальные требования к конденсационным котлам с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"  

43

СТ РК EN 297-2014 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа В11 и В11bs, оснащенные атмосферными горелками, номинальной тепловой мощностью не более 70 квт"  

44

ГОСТ Р 54440-2011
(ЕН 303-1:1999) "Котлы отопительные. Часть 1. Отопительные котлы с горелками с принудительной подачей воздуха. Терминология, общие требования, испытания и маркировка"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

45

ГОСТ Р 54442-2011
(ЕН 303-3:1998) "Котлы отопительные. Часть 3. Газовые котлы центрального отопления. Агрегат, состоящий из корпуса котла и горелки с принудительной подачей воздуха. Требования к теплотехническим испытаниям"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

46

ГОСТ Р 54438-2011 (ЕН 625:1996) "Котлы газовые для центрального отопления. Дополнительные требования к бытовым водонагревателям совместно с котлами номинальной тепловой мощностью до 70 кВт"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

47

ГОСТ Р 54829-2011
(ЕН 14394:2005+A1:2008) "Отопительные котлы, оборудованные горелкой с принудительной подачей воздуха, с номинальной тепловой мощностью не более 10 МВт и максимальной рабочей температурой 150 °С"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

48

ГОСТ Р 51733-2001
"Котлы газовые центрального отопления, оснащенные атмосферными горелками, номинальной тепловой мощностью до 70 кВт. Требования безопасности и методы испытаний"
 

49

ГОСТ Р 53634-2009
(ЕН 656:1999)
"Котлы газовые центрального отопления, котлы типа B, номинальной тепловой мощностью свыше 70 кВт, но не более 300 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"
 

50

ГОСТ Р 54825-2011
(ЕН 677:1998)
"Котлы газовые центрального отопления. Специальные требования для конденсационных котлов с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"
 

51

ГОСТ Р 54826-2011
(ЕН 483:1999)
"Котлы газовые центрального отопления. Котлы типа "C" с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"
 

8. Оборудование тепловое газовое для предприятий общественного питания и пищеблоков (котлы стационарные пищеварочные, плиты кухонные, аппараты пищеварочные и жарочные, сковороды опрокидывающиеся, жаровни, фритюрницы, оборудование для кипячения и подогрева жидкостей, мармиты для первых и вторых блюд)

52

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 27441-87
(СТ СЭВ 5796-86)
"Аппараты газовые для тепловой обработки пищи для предприятий общественного питания. Классификация, общие технические требования и методы испытаний"
 

53

ГОСТ Р 55211-2012
(ЕН 203-1:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 1. Требования безопасности и методы испытаний"
 

54

ГОСТ Р 55213-2012
(ЕН 203-2-1:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-1. Специальные требования. Горелки с открытым пламенем и рабочие горелки"
 

55

ГОСТ Р 55214-2012
(ЕН 203-2-3:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-3. Специальные требования. Котлы варочные"
 

56

ГОСТ Р 55215-2012
(ЕН 203-2-4:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-4. Специальные требования. Аппараты обжарочные"
 

57

ГОСТ Р 55216-2012
(ЕН 203-2-6:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-6. Специальные требования. Нагреватели горячей воды для напитков"
 

58

ГОСТ Р 55217-2012
(ЕН 203-2-8:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-8. Специальные требования. Сковороды глубокие и посуда для приготовления паэльи"
 

59

ГОСТ Р 55218-2012
(ЕН 203-2-9:2005)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-9. Специальные требования. Рассекатели пламени, мармиты и сковороды"
 

60

ГОСТ Р 55219-2012
(ЕН 203-2-10:2007)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания.
Часть 2-10. Специальные требования. Грили лавовые"
 

61

ГОСТ Р 55220-2012
(ЕН 203-2-11:2006)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания.
Часть 2-11. Специальные требования. Котлы для варки макаронных изделий"
 

62

ГОСТ Р 55221-2012
(ЕН 203-2-2:2006)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-2. Специальные требования. Печи"
 

63

ГОСТ Р 55222-2012
(ЕН 203-2-7:2007)
"Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-7. Специальные требования. Жаровни и грили с вертелом"
 

9. Горелки газовые промышленные специального назначения (нагреватели "светлые" инфракрасного излучения)

64

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ Р 54446-2011
(ЕН 419-1:2009)
"Нагреватели светового излучения газовые, не предназначенные для бытового применения. Часть 1. Требования безопасности"
 

65

ГОСТ Р 54447-2011
(ЕН 419-2:2006)
"Нагреватели газовые для лучистого верхнего отопления, не применяемые в быту. Часть 2. Рациональное использование энергии"
 

10. Радиационные излучатели газовые закрытые (излучатели "темные")

66

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 416-2-2015 "Нагреватели трубчатые инфракрасного излучения газовые потолочные с одной горелкой, не предназначенные для бытового применения. Часть 2. Рациональное использование энергии"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

67

ГОСТ EN 777-1-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения.
Часть 1. Система D. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

68

ГОСТ EN 777-2-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения.
Часть 2. Система Е. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

69

ГОСТ EN 777-3-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения.
Часть 3. Система F. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01. 04.2022

70

ГОСТ EN 777-4-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения.
Часть 4. Система H. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

71

ГОСТ Р 54448-2011
(ЕН 416-1:2009)
"Нагреватели трубчатые радиационные газовые с одной горелкой, не предназначенные для бытового применения. Часть 1. Требования безопасности"
 

11. Воздухонагреватели газовые промышленные (рекуперативные и смесительные), включая воздухонагреватели с блочными дутьевыми горелками, кондиционеры со встроенными газовыми воздухонагревателями, теплогенераторы газовые для животноводческих помещений

72

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 1020-2014 "Воздухонагреватели газовые с принудительной конвекцией для обогрева помещений небытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более
300 кВт с вентилятором для подачи воздуха в зону горения и/или отвода продуктов сгорания"

применяется в Российской Федерации
с 01. 04.2022

73

ГОСТ EN 1196-2013
"Воздухонагреватели газовые бытового и небытового назначения. Дополнительные требования к конденсационным воздухонагревателям"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

74

ГОСТ 31848-2012
"Оборудование промышленное газоиспользующее. Воздухонагреватели. Общие технические требования"
 

75

ГОСТ 31849-2012
"Оборудование промышленное газоиспользующее. Воздухонагреватели смесительные. Общие технические требования"
 

76

ГОСТ 32430-2013
(EN 1596:1998)
"Воздухонагреватели смесительные передвижные и переносные небытового назначения с принудительной конвекцией, работающие на сжиженных углеводородных газах. Общие технические требования и методы испытаний"
 

77

ГОСТ 32445-2013
(EN 621:2009)
"Воздухонагреватели газовые отопительные небытового назначения с принудительной конвекцией, без вспомогательного вентилятора горелок с номинальной тепловой мощностью не более 300 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"
 

78

СТБ ЕН 525-2006 "Теплогенераторы газовые без теплообменника с принудительной конвекцией для обогрева помещений небытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более
300 кВт"
 

79

ГОСТ Р 55204-2012
(ЕН 1020:2009) "Воздухонагреватели небытовые газовые конвективные, оборудованные вентилятором для подачи воздуха на горение или отвода продуктов сгорания, с номинальной тепловой мощностью не более 300 кВт"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

80

ГОСТ Р 55202-2012
(ЕН 12669:2000)
"Воздухонагреватели газовые смесительные для обогрева теплиц и аналогичных небытовых помещений"
 

81

ГОСТ Р 55203-2012
(ЕН 525:2009)
"Воздухонагреватели газовые смесительные с принудительной конвекцией для обогрева помещений небытового назначения с номинальной тепловой мощностью до 300 кВт"
 

II. Блочные автоматические горелки

Горелки газовые и комбинированные блочные промышленные

82

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ ISO 22967-2015 "Горелки газовые с принудительной тягой. Технические условия"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

83

ГОСТ EN 676-2016 "Горелки газовые автоматические с принудительной подачей воздуха
для горения"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

84

ГОСТ 21204-97
"Горелки газовые промышленные. Общие технические требования"
 

85

ГОСТ 31850-2012
(EN 676:1996)
"Горелки газовые автоматические с принудительной подачей воздуха. Технические требования, требования безопасности и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

86

ГОСТ Р 50591-2013
"Агрегаты тепловые газопотребляющие. Горелки газовые промышленные. Предельные нормы концентраций NOx в продуктах сгорания"
 

III. Устройства, предназначенные для встраивания в оборудование

1. Регуляторы давления газа, работающие без постороннего источника энергии

87

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 11881-76
"ГСП. Регуляторы, работающие без использования постороннего источника энергии. Общие технические условия"
 

88

СТБ EN 88-1-2012
"Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа"
 

89

СТБ EN 88-2-2012
"Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше
500 мбар, но не более 5 бар"
 

90

ГОСТ Р 54823-2011
(ЕН 88-2:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 50 кПа до 500 кПа включительно"
 

91

ГОСТ Р 54824-2011
(ЕН 88-1:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа включительно"
 

2. Редукторы к баллонам газовым

92

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 21805-94
"Регуляторы давления для сжиженных углеводородных газов на давление до 1,6 МПа. Общие технические условия"
 

3. Приборы и средства автоматизации для газовых горелок и аппаратов
(блоки и панели для автоматического розжига)

93

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ ISO 23550-2015 "Устройства защиты и управления газовых горелок и аппаратов. Общие требования"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

94

ГОСТ EN 298-2015 "Автоматические системы контроля горения для горелок и аппаратов, сжигающих газообразное или жидкое топливо"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

95

ГОСТ ЕН 1854-2008 "Датчики давления для газовых горелок и газогорелочных приборов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

96

СТБ EN 88-1-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа"  

97

СТБ EN 88-2-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 500 мбар, но не более
5 бар"
 

98

ГОСТ Р 52219-2012 (ЕН 298:2003) "Системы управления автоматические для газовых горелок и аппаратов. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

99

ГОСТ Р 55205-2012
(ЕН 1854:2010)
"Датчики контроля давления для газовых горелок и аппаратов пневматического типа"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

100

ГОСТ Р 55208-2012
(ЕН 1643:2000) "Системы контроля герметичности автоматических запорных клапанов для газовых горелок и газовых приборов"
 

4. Арматура газорегулирующая и запорно-предохранительная (клапаны автоматические отсечные, регуляторы давления, термоэлектрические устройства контроля пламени, краны, термостаты механические, устройства многофункциональные)

101

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ ISO 23550-2015 "Устройства защиты и управления газовых горелок и аппаратов. Общие требования"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

102

ГОСТ ISO 23551-1-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 1. Автоматические и полуавтоматические клапаны"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

103

ГОСТ ISO 23551-2-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 2. Редукционные клапаны"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

104

ГОСТ ISO 23551-3-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 3. Регулирование соотношения газ/воздух, пневматический тип"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

105

ГОСТ ISO 23551-4-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 4. Системы для автоматического отключения клапанов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

106

ГОСТ ЕН 125-2009 "Устройства контроля пламени для газовых приборов. Термоэлектрические устройства контроля пламени. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

107

ГОСТ EN 126-2016 "Устройства управления многофункциональные
для газовых приборов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

108

ГОСТ EH 1854-2008 "Датчики давления для газовых горелок
и газогорелочных приборов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

109

ГОСТ EN 13611-2016 "Устройства обеспечения безопасности и устройства управления горелками и приборами, работающими на газообразном и/или жидком топливах. Общие технические требования"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

110

ГОСТ EN 15069-2015 "Безопасность
газовых соединительных клапанов для металлических шлангов в сборе, используемых для подсоединения бытовых приборов,
работающих на газовом топливе"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

111

ГОСТ 32028-2017
(EN 161:2011+A3:2013) "Клапаны отсечные автоматические для газовых горелок и газовых приборов"
 

112

ГОСТ 32029-2012
(EN 257:1992)
"Термостаты (терморегуляторы) механические для газовых аппаратов. Общие технические требования и методы испытаний"
 

113

ГОСТ 32032-2013
(EN 1106:2010)
"Краны для газовых аппаратов. Общие технические требования и методы испытаний"
 

114

ГОСТ 34317-2017 (EN 1643:2014) "Безопасность и устройства управления газовыми горелками и газовыми приборами. Системы контроля герметичности автоматических запорных клапанов"  

115

СТБ EN 88-1-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа"  

116

СТБ EN 88-2-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 500 мбар, но не более
5 бар"
 

117

ГОСТ Р 51843-2013
(ЕН 125:1991/A1:1996)
"Устройства контроля пламени для газовых аппаратов. Термоэлектрические устройства контроля пламени. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется
до 01.12.2022

118

ГОСТ Р 54823-2011
(ЕН 88-2:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 50 кПа до 500 кПа включительно"
 

119

ГОСТ Р 54824-2011
(ЕН 88-1:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа включительно"
 

120

ГОСТ Р 55205-2012
(ЕН 1854:2010)
"Датчики контроля давления для газовых горелок и аппаратов пневматического типа"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

121

ГОСТ Р 55209-2012
(ЕН 13611:2007) "Устройства безопасности, регулирования и управления для газовых горелок и газовых приборов. Общие требования"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

122

ГОСТ Р 55206-2012
(ЕН 12067-1:1998) "Регуляторы соотношения газ/воздух для газовых горелок и газопотребляющих аппаратов. Часть 1. Регуляторы пневматического типа"
 

123

ГОСТ Р 55207-2012
(ЕН 12067-2:2004) "Регуляторы соотношения газ/воздух для газовых горелок и газопотребляющих аппаратов. Часть 2. Регуляторы электронного типа"
 

124

ГОСТ Р 55208-2012
(ЕН 1643:2000) "Системы контроля герметичности автоматических запорных клапанов для газовых горелок и газовых приборов"
 

5. Соединения гибкие для газовых горелок и аппаратов

125

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ Р 52209-2004
"Соединения для газовых горелок и аппаратов. Общие технические условия и методы испытаний"
 

N п/п

Структурный элемент или объект технического регулирования технического регламента Таможенного союза

Обозначение и наименование стандарта

Примечание

1

2

3

4

I. Газоиспользующее оборудование, предназначенное для приготовления пищи, отопления и горячего водоснабжения

1. Аппараты отопительные газовые бытовые (аппараты отопительные и комбинированные с водяным контуром, конвекторы, камины, воздухонагреватели, кондиционеры со встроенными газовыми воздухонагревателями)

1

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 613-2010 "Нагреватели газовые автономные конвективные"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

2

ГОСТ EN 778-2015 "Воздухонагреватели газовые с принудительной конвекцией для обогрева помещений бытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт без вентилятора для подачи воздуха в зону горения и (или) отвода отработанных газов"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

3

ГОСТ 20219-74 "Аппараты отопительные газовые бытовые с водяным контуром. Технические условия"

применяется до 01.12.2022

4

ГОСТ 20219-93 "Аппараты отопительные газовые бытовые с водяным контуром. Общие технические условия"  

5

ГОСТ 32441-2013 (EN 461:1999)
"Аппараты отопительные бездымоходные небытового назначения для сжиженных углеводородных газов тепловой мощностью не более 10 кВт"
 

6

ГОСТ 32447-2013 (EN 1266:2002) "Конвекторы газовые отопительные автономные со встроенным вспомогательным вентилятором горелок"  

7

ГОСТ 32451-2013 (EN 13278:2003) "Аппараты газовые отопительные автономные с открытой фронтальной поверхностью"  

8

ГОСТ 33010-2014 (EN 14438:2006) "Вставки газовые для обогревания более чем одной комнаты. Требования и методы испытаний"  

9

СТБ EN 1319-2009
"Воздухонагреватели газовые с принудительной конвекцией для обогрева помещений бытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт с вентилятором"
 

10

ГОСТ Р 51377-99 "Конвекторы отопительные газовые бытовые. Требования безопасности и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

11

ГОСТ Р 53635-2009 (ЕН 778:1998) "Газовые воздухонагреватели с принудительной конвекцией для отопления (обогрева) помещений теплопроизводительностью до 100 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

12

ГОСТ Р 54819-2011 (ЕН 449:2002)
"Аппараты отопительные бытовые, не подключаемые к дымоходу, для работы на сжиженных углеводородных газах"
 

13

ГОСТ Р 54822-2011 (ЕН 1319:2009)
"Воздухонагреватели газовые бытовые отопительные с принудительной конвекцией и вспомогательным вентилятором горелок с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"
 

2. Приборы газовые бытовые для приготовления и подогрева пищи (плиты, панели варочные, шкафы духовые, грили, электроплиты, имеющие не менее одной газовой горелки)

14

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 33998-2016 (EN 30-1-1:2013, EN 30-2-1:2015) "Приборы газовые бытовые для приготовления пищи. Общие технические требования и рациональное использование энергии"  

15

ГОСТ 34262.1.2-2017 (EN 30-1-2:2012) "Приборы газовые бытовые для приготовления пищи. Часть 1-2. Безопасность приборов с принудительной конвекцией в духовках и/или грилях"  

16

ГОСТ 34262.2.2-2017 (EN 30-2-2:1999) "Приборы газовые бытовые для приготовления пищи. Часть 2-2. Рациональное использование энергии приборов с принудительной конвекцией в духовках и/или грилях"  

3. Аппараты водонагревательные проточные газовые

17

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 31856-2012 (EN 26:1997)
"Водонагреватели газовые мгновенного действия с атмосферными горелками для производства горячей воды коммунально-бытового назначения. Общие технические требования и методы испытаний"
 

18

СТБ EN 26-2010 "Водонагреватели проточные газовые бытовые, оборудованные атмосферными горелками"  

4. Аппараты водонагревательные емкостные газовые

19

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 11032-97 "Аппараты водонагревательные емкостные газовые бытовые. Общие технические условия"  

20

СТБ EN 89-2012 "Водонагреватели емкостные газовые для производства горячей воды для бытовых нужд"  

21

ГОСТ Р 54821-2011 (ЕН 89:1999)
"Водонагреватели газовые емкостные для приготовления бытовой горячей воды"
 

5. Плиты и таганы газовые портативные и туристские, светильники газовые бытовые

22

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 521-2016 "Технические требования к приборам, работающим на сжиженном нефтяном газе. Приборы газовые переносные, работающие на сжиженном нефтяном газе"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

23

ГОСТ 30154-94 "Плиты газовые бытовые туристские. Общие технические условия"  

6. Горелки газовые инфракрасного излучения и устройства газогорелочные для бытовых аппаратов, брудеры газовые для птичников

24

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 16569-86 "Устройства газогорелочные для отопительных бытовых печей. Технические условия"  

25

ГОСТ 25696-83 "Горелки газовые инфракрасного излучения. Общие технические требования и приемка"  

7. Котлы отопительные газовые, включая котлы с блочными дутьевыми горелками

26

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 303-1-2013 "Котлы отопительные. Часть 1. Котлы отопительные с горелками с принудительной подачей воздуха для горения. Определения, общие требования, испытания и маркировка"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

27

ГОСТ EN 303-3-2013 "Котлы отопительные. Часть 3. Котлы газовые для центрального отопления. Котел в сборе с горелкой с принудительной подачей воздуха для горения"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

28

ГОСТ EN 303-7-2013 "Котлы отопительные. Часть 7. Котлы с газовыми горелками c принудительной подачей воздуха для горения для центрального отопления с номинальной тепловой мощностью не более 1000 кВт. Технические требования и методы испытаний"  

29

ГОСТ EN 625-2013 "Котлы газовые для центрального отопления. Дополнительные требования к контуру горячего водоснабжения комбинированных котлов номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

30

ГОСТ EN 13836-2015 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа В с номинальной тепловой мощностью свыше 300 кВт до 1000 кВт"  

31

ГОСТ EN 14394-2013 "Котлы отопительные. Котлы отопительные с горелками с принудительной подачей воздуха для горения номинальной теплопроизводительностью не более 10 МВт и максимальной рабочей температурой 110 °С"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

32

ГОСТ EN 15502-2-1-2015 "Котлы газовые для центрального отопления. Часть 2-1. Специальный стандарт для приборов типа С и приборов типа В2, В3 и В5 с номинальной тепловой мощностью 1000 кВт"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

33

ГОСТ 20548-93 "Котлы отопительные водогрейные теплопроизводительностью до 100 кВт. Общие технические условия"  

34

ГОСТ 30735-2001 "Котлы отопительные водогрейные теплопроизводительностью от 0,1 до 4,0 МВт. Общие технические условия"  

35

ГОСТ 33009.1-2014 (EN 15502-1:2012) "Котлы газовые центрального отопления. Часть 1. Технические требования и методы испытаний  

36

ГОСТ 33011-2014 (EN 15420:2010) "Котлы газовые центрального отопления. Котлы типа С с номинальной теплопроизводительностью 70 кВт, но не более 1000 кВт. Классификация, требования, методы испытаний и маркировка"  

37

ГОСТ 34316.2-2-2017 (EN 15502-2-2:2014) "Котлы газовые центрального отопления. Часть 2-2. Специальный стандарт для приборов типа В(1)"  

38

СТБ EN 297-2010 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа B, оснащенные атмосферными горелками, номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"  

39

СТБ EN 304-2010 "Котлы отопительные. Методы испытаний отопительных котлов с топливораспылительными горелками"  

40

СТБ EN 483-2010 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа C с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"  

41

СТБ EN 656-2012 "Котлы газовые для центрального отопления. Котлы типа B с номинальной тепловой мощностью свыше 70 кВт, но не более 300 кВт"  

42

СТБ EN 677-2010 "Котлы газовые для центрального отопления. Специальные требования к конденсационным котлам с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"  

43

ГОСТ Р 54440-2011 (ЕН 303-1:1999) "Котлы отопительные. Часть 1. Отопительные котлы с горелками с принудительной подачей воздуха. Терминология, общие требования, испытания и маркировка"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

44

ГОСТ Р 54442-2011 (ЕН 303-3:1998) "Котлы отопительные. Часть 3. Газовые котлы центрального отопления. Агрегат, состоящий из корпуса котла и горелки с принудительной подачей воздуха. Требования к теплотехническим испытаниям"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

45

ГОСТ Р 54438-2011 (ЕН 625:1996) "Котлы газовые для центрального отопления. Дополнительные требования к бытовым водонагревателям совместно с котлами номинальной тепловой мощностью до 70 кВт"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

46

ГОСТ Р 54829-2011 (ЕН 14394:2005+A1:2008) "Отопительные котлы, оборудованные горелкой с принудительной подачей воздуха, с номинальной тепловой мощностью не более 10 МВт и максимальной рабочей температурой 150 °С"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

47

ГОСТ Р 51733-2001 "Котлы газовые центрального отопления, оснащенные атмосферными горелками, номинальной тепловой мощностью до 70 кВт. Требования безопасности и методы испытаний"  

48

ГОСТ Р 53634-2009 (ЕН 656:1999)
"Котлы газовые центрального отопления, котлы типа B, номинальной тепловой мощностью свыше 70 кВт, но не более 300 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"
 

49

ГОСТ Р 54825-2011 (ЕН 677:1998)
"Котлы газовые центрального отопления. Специальные требования для конденсационных котлов с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"
 

50

ГОСТ Р 54826-2011 (ЕН 483:1999)
"Котлы газовые центрального отопления. Котлы типа "C" с номинальной тепловой мощностью не более 70 кВт"
 

8. Оборудование тепловое газовое для предприятий общественного питания и пищеблоков (котлы стационарные пищеварочные, плиты кухонные, аппараты пищеварочные и жарочные, сковороды опрокидывающиеся, жаровни, фритюрницы, оборудование для кипячения и подогрева жидкостей, мармиты для первых и вторых блюд)

51

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ IEC 60335-2-102-2014 "Бытовые и аналогичные электрические приборы. Безопасность. Часть 2-102. Дополнительные требования к приборам, работающим на газовом, жидком и твердом топливе и имеющим электрические соединения"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

52

ГОСТ 27441-87 (СТ СЭВ 5796-86)
"Аппараты газовые для тепловой обработки пищи для предприятий общественного питания. Классификация, общие технические требования и методы испытаний"
 

53

ГОСТ Р 55211-2012 (ЕН 203-1:2005) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 1. Требования безопасности и методы испытаний"  

54

ГОСТ Р 55213-2012 (ЕН 203-2-1:2005) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-1. Специальные требования. Горелки с открытым пламенем и рабочие горелки"  

55

ГОСТ Р 55214-2012
(ЕН 203-2-3:2005) "Оборудование газовое нагревательное предприятий общественного питания. Часть 2-3. Специальные требования. Котлы варочные"
 

56

ГОСТ Р 55215-2012
(ЕН 203-2-4:2005) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-4. Специальные требования. Аппараты обжарочные"
 

57

ГОСТ Р 55216-2012
(ЕН 203-2-6:2005) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-6. Специальные требования. Нагреватели горячей воды для напитков"
 

58

ГОСТ Р 55217-2012
(ЕН 203-2-8:2005) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-8. Специальные требования. Сковороды глубокие и посуда для приготовления паэльи"
 

59

ГОСТ Р 55218-2012
(ЕН 203-2-9:2005) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-9. Специальные требования. Рассекатели пламени, мармиты и сковороды"
 

60

ГОСТ Р 55219-2012
(ЕН 203-2-10:2007) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-10. Специальные требования. Грили лавовые"
 

61

ГОСТ Р 55220-2012
(ЕН 203-2-11:2006) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-11. Специальные требования. Котлы для варки макаронных изделий"
 

62

ГОСТ Р 55221-2012
(ЕН 203-2-2:2006) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-2. Специальные требования. Печи"
 

63

ГОСТ Р 55222-2012
(ЕН 203-2-7:2007) "Оборудование газовое нагревательное для предприятий общественного питания. Часть 2-7. Специальные требования. Жаровни и грили с вертелом"
 

9. Горелки газовые промышленные специального назначения (нагреватели "светлые" инфракрасного излучения)

64

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ Р 54446-2011
(ЕН 419-1:2009) "Нагреватели светового излучения газовые, не предназначенные для бытового применения. Часть 1. Требования безопасности"
 

65

ГОСТ Р 54447-2011
(ЕН 419-2:2006) "Нагреватели газовые для лучистого верхнего отопления, не применяемые в быту. Часть 2. Рациональное использование энергии"
 

10. Радиационные излучатели газовые закрытые (излучатели "темные")

66

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 416-2-2015 "Нагреватели трубчатые инфракрасного излучения газовые потолочные с одной горелкой, не предназначенные для бытового применения. Часть 2. Рациональное использование энергии"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

67

ГОСТ EN 777-1-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения. Часть 1. Система D. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

68

ГОСТ EN 777-2-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения. Часть 2. Система Е. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

69

ГОСТ EN 777-3-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения. Часть 3. Система F. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

70

ГОСТ EN 777-4-2015 "Системы нагревательные трубчатые радиационные газовые потолочные с несколькими горелками, не предназначенные для бытового применения. Часть 4. Система H. Требования безопасности"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

71

ГОСТ Р 54448-2011
(ЕН 416-1:2009) "Нагреватели трубчатые радиационные газовые с одной горелкой, не предназначенные для бытового применения. Часть 1. Требования безопасности"
 

11. Воздухонагреватели газовые промышленные (рекуперативные и смесительные), включая воздухонагреватели с блочными дутьевыми горелками, кондиционеры со встроенными газовыми воздухонагревателями, теплогенераторы газовые для животноводческих помещений

72

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ EN 1020-2014 "Воздухонагреватели газовые с принудительной конвекцией для обогрева помещений небытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более 300 кВт с вентилятором для подачи воздуха в зону горения и/или отвода продуктов сгорания"

применяется в Российской Федерации
с 01.04.2022

73

ГОСТ EN 1196-2013
"Воздухонагреватели газовые бытового и небытового назначения. Дополнительные требования к конденсационным воздухонагревателям"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

74

ГОСТ 31851-2012 "Оборудование промышленное газоиспользующее. Воздухонагреватели. Методы испытаний"  

75

ГОСТ 32430-2013
(EN 1596:1998) "Воздухонагреватели смесительные передвижные и переносные небытового назначения с принудительной конвекцией, работающие на сжиженных углеводородных газах. Общие технические требования и методы испытаний"
 

76

ГОСТ 32445-2013
(EN 621:2009) "Воздухонагреватели газовые отопительные небытового назначения с принудительной конвекцией, без вспомогательного вентилятора горелок с номинальной тепловой мощностью не более 300 кВт. Общие технические требования и методы испытаний"
 

77

СТБ ЕН 525-2006 "Теплогенераторы газовые без теплообменника с принудительной конвекцией для обогрева помещений небытового назначения с номинальной тепловой мощностью не более 300 кВт"  

78

ГОСТ Р 55204-2012 (ЕН 1020:2009) "Воздухонагреватели небытовые газовые конвективные, оборудованные вентилятором для подачи воздуха на горение или отвода продуктов сгорания, с номинальной тепловой мощностью не более 300 кВт"

применяется в Российской Федерации
до 31.03.2022

79

ГОСТ Р 55202-2012
(ЕН 12669:2000)
"Воздухонагреватели газовые смесительные для обогрева теплиц и аналогичных небытовых помещений"
 

80

ГОСТ Р 55203-2012
(ЕН 525:2009) "Воздухонагреватели газовые смесительные с принудительной конвекцией для обогрева помещений небытового назначения с номинальной тепловой мощностью до 300 кВт"
 

II. Блочные автоматические горелки

Горелки газовые и комбинированные блочные промышленные

81

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ ISO 22967-2015 "Горелки газовые с принудительной тягой. Технические условия"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

82

ГОСТ EN 676-2016 "Горелки газовые автоматические с принудительной подачей воздуха
для горения"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

83

ГОСТ 29134-97 "Горелки газовые промышленные. Методы испытаний"  

84

ГОСТ 31850-2012
(EN 676:1996)
"Горелки газовые автоматические с принудительной подачей воздуха. Технические требования, требования безопасности и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

85

ГОСТ Р 50591-2013 "Агрегаты тепловые газопотребляющие. Горелки газовые промышленные. Предельные нормы концентраций NOx в продуктах сгорания"  

III. Устройства, предназначенные для встраивания в оборудование

1. Регуляторы давления газа, работающие без постороннего источника энергии

86

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 11881-76 "ГСП. Регуляторы, работающие без использования постороннего источника энергии. Общие технические условия"  

87

СТБ EN 88-1-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа"  

88

СТБ EN 88-2-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 500 мбар, но не более 5 бар"  

89

ГОСТ Р 54823-2011 (ЕН 88-2:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 50 кПа до 500 кПа включительно"
 

90

ГОСТ Р 54824-2011 (ЕН 88-1:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа включительно"
 

2. Редукторы к баллонам газовым

91

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ 21805-94 "Регуляторы давления для сжиженных углеводородных газов на давление до 1,6 МПа. Общие технические условия"  

3. Приборы и средства автоматизации для газовых горелок и аппаратов (блоки и панели для автоматического розжига)

92

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ ISO 23550-2015 "Устройства защиты и управления газовых горелок и аппаратов. Общие требования"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

93

ГОСТ EN 298-2015 "Автоматические системы контроля горения для горелок и аппаратов, сжигающих газообразное или жидкое топливо"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

94

ГОСТ ЕН 1854-2008 "Датчики давления для газовых горелок и газогорелочных приборов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

95

СТБ EN 88-1-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа"  

96

СТБ EN 88-2-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 500 мбар, но не более 5 бар"  

97

ГОСТ Р 52219-2012 (ЕН 298:2003) "Системы управления автоматические для газовых горелок и аппаратов. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

98

ГОСТ Р 55205-2012 (ЕН 1854:2010)
"Датчики контроля давления для газовых горелок и аппаратов пневматического типа"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

99

ГОСТ Р 55208-2012 (ЕН 1643:2000) "Системы контроля герметичности автоматических запорных клапанов для газовых горелок и газовых приборов"  

4. Арматура газорегулирующая и запорно-предохранительная (клапаны автоматические отсечные, регуляторы давления, термоэлектрические устройства контроля пламени, краны, термостаты механические, устройства многофункциональные)

100

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ ISO 23550-2015 "Устройства защиты и управления газовых горелок и аппаратов. Общие требования"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

101

ГОСТ ISO 23551-1-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 1. Автоматические и полуавтоматические клапаны"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

102

ГОСТ ISO 23551-2-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 2. Редукционные клапаны"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

103

ГОСТ ISO 23551-3-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 3. Регулирование соотношения газ/воздух, пневматический тип"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

104

ГОСТ ISO 23551-4-2015 "Предохранители и регуляторы для газовых горелок и газосжигательного оборудования. Частные требования. Часть 4. Системы для автоматического отключения клапанов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

105

ГОСТ EH 125-2009 "Устройства контроля пламени для газовых приборов. Термоэлектрические устройства контроля пламени. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

106

ГОСТ EN 126-2016 "Устройства управления многофункциональные для газовых приборов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

107

ГОСТ EH 1854-2008 "Датчики давления для газовых горелок и газогорелочных приборов"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

108

ГОСТ EN 13611-2016 "Устройства обеспечения безопасности и устройства управления горелками и приборами, работающими на газообразном и/или жидком топливах. Общие технические требования"

применяется в Российской Федерации
с 01.07.2022

109

ГОСТ 32028-2017 (EN 161+A3:2013) "Клапаны отсечные автоматические для газовых горелок и газовых приборов"  

110

ГОСТ 32029-2012
(EN 257:1992)
"Термостаты (терморегуляторы) механические для газовых приборов. Общие технические требования и методы испытаний"
 

111

ГОСТ 32032-2013
(EN 1106:2010)
"Краны для газовых аппаратов. Общие технические требования и методы испытаний"
 

112

ГОСТ 34317-2017 (EN 1643:2014) "Безопасность и устройства управления газовыми горелками и газовыми приборами. Системы контроля герметичности автоматических запорных клапанов"  

113

СТБ EN 88-1-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа"  

114

СТБ EN 88-2-2012 "Регуляторы давления и устройства обеспечения безопасности для газовых приборов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 500 мбар, но не более 5 бар"  

115

ГОСТ Р 51843-2013
(ЕН 125:1991/A1:1996)
"Устройства контроля пламени для газовых аппаратов. Термоэлектрические устройства контроля пламени. Общие технические требования и методы испытаний"

применяется до 01.12.2022

116

ГОСТ Р 54823-2011 (ЕН 88-2:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 2. Регуляторы с давлением на входе свыше 50 кПа до 500 кПа включительно"
 

117

ГОСТ Р 54824-2011 (ЕН 88-1:2007)
"Регуляторы давления и соединенные с ними предохранительные устройства для газовых аппаратов. Часть 1. Регуляторы с давлением на входе до 50 кПа включительно"
 

118

ГОСТ Р 55205-2012 (ЕН 1854:2010)
"Датчики контроля давления для газовых горелок и аппаратов пневматического типа"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

119

ГОСТ Р 55209-2012 (ЕН 13611:2007) "Устройства безопасности, регулирования и управления для газовых горелок и газовых приборов. Общие требования"

применяется в Российской Федерации
до 30.06.2022

120

ГОСТ Р 55207-2012 (ЕН 12067-2:2004) "Регуляторы соотношения газ/воздух для газовых горелок и газопотребляющих аппаратов. Часть 2. Регуляторы электронного типа"  

121

  ГОСТ Р 55208-2012 (ЕН 1643:2000) "Системы контроля герметичности автоматических запорных клапанов для газовых горелок и газовых приборов"  

5. Соединения гибкие для газовых горелок и аппаратов

122

статьи 4, 5, 7 и 8, приложения 2 и 3 ГОСТ Р 52209-2004 "Соединения для газовых горелок и аппаратов. Общие технические требования и методы испытаний"  

ВСЕ ТОВАРЫ - TR! P BAZAAR

Весь наш ассортимент товаров. Купите все.

105 товаров
  • 'ОРИГИНАЛ 88' | ТРОЙНИК | UNISEX

    'ОРИГИНАЛ 88' | ТРОЙНИК | УНИСЕКС

    Обычная цена
    40 долларов.00

    Цена продажи
    40,00 долл. США Распродажа

  • СПОРТИВНАЯ СУМКА TR! P

    СПОРТИВНАЯ СУМКА TR! P

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    90 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P' | УКОРОЧЕННЫЙ ТОЛСТОВКА | UNISEX

    'TR! P' | УКОРОЧЕННЫЙ ТОЛСТОВКА | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    60,00 долл. США Распродажа

  • 'FRANCO COZZO' | ТРОЙНИК | UNISEX

    'FRANCO COZZO' | ТРОЙНИК | УНИСЕКС

    Обычная цена
    30 долларов.00

    Цена продажи
    30,00 долл. США Распродажа

  • БАК «ЭСТР» | UNISEX

    БАК «ЭСТР» | УНИСЕКС

    Обычная цена
    40,00 долл. США

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • «КОРОЛЬ ГРЕХ» | УКОРОЧЕННЫЙ ТОП ORGANIC | UNISEX

    'КОРОЛЬ ГРЕХ' | УКОРОЧЕННЫЙ ТОП ORGANIC | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    35 долларов.00 Распродажа

  • «BANGER» | ТРОЙНИК | UNISEX

    'BANGER' | ТРОЙНИК | УНИСЕКС

    Обычная цена
    30,00 долл. США

    Цена продажи
    30,00 долл. США Распродажа

  • 'ORIGINAL 88 KIDS' | HOODIE | UNISEX

    'ORIGINAL 88 KIDS' | HOODIE | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    70 долларов.00 Распродажа

  • 'ОРИГИНАЛ 88' | ТОЛСТОВКА | UNISEX

    'ОРИГИНАЛ 88' | ТОЛСТОВКА | УНИСЕКС

    Обычная цена
    70,00 долл. США

    Цена продажи
    70 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P' | ЛЕГКАЯ КУРТКА С ХУДИ | UNISEX

    'TR! P' | ЛЕГКАЯ КУРТКА С ХУДИ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    70 долларов.00 Распродажа

  • 'BIG TR! P' | ТРОЙНИК | ДАМЫ

    'BIG TR! P' | ТРОЙНИК | ДАМЫ

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40,00 долл. США Распродажа

  • 'TR! P' | ОГРАНИЧЕННОЕ ИЗДАНИЕ | УКОРОЧЕННЫЙ ТОЛСТОВКА ORGANIC | UNISEX

    'TR! P' | ОГРАНИЧЕННОЕ ИЗДАНИЕ | УКОРОЧЕННАЯ ТОЛСТОВКА ORGANIC | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P' | УКОРОЧЕННАЯ ТОЛСТОВКА ORGANIC | UNISEX

    'TR! P' | УКОРОЧЕННАЯ ТОЛСТОВКА ORGANIC | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P' | УКОРОЧЕННАЯ ТОЛСТОВКА ORGANIC | UNISEX

    'TR! P' | УКОРОЧЕННАЯ ТОЛСТОВКА ORGANIC | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • 'ОРИГИНАЛ 88' | КУРТКА С ХУДИ | UNISEX

    'ОРИГИНАЛ 88' | КУРТКА С ХУДИ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    80 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P 16' | ТЕМНЫЙ ТАНК (СУБЛИМАЦИЯ) | UNISEX

    'TR! P 16' | ТЕМНЫЙ ТАНК (СУБЛИМАЦИЯ) | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    85 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P 16' | ФУТБОЛКА ТЬМЫ (СУБЛИМАЦИЯ) | UNISEX

    'TR! P 16' | ФУТБОЛКА ТЬМЫ (СУБЛИМАЦИЯ) | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    45 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P 16' | БАК ТЬМЫ (СУБЛИМАЦИЯ) | UNISEX

    'TR! P 16' | БАК ТЬМЫ (СУБЛИМАЦИЯ) | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • «ТЬМА» | TR! P 16 ХУДИ (С ПРИНТОМ DTG) | UNISEX

    «ТЬМА» | TR! P 16 ХУДИ (С ПРИНТОМ DTG) | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    85 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P 16' | ФУТБОЛКА DARKNESS (С ПРИНТОМ DTG) | UNISEX

    'TR! P 16' | ФУТБОЛКА DARKNESS (С ПРИНТОМ DTG) | УНИСЕКС

    Обычная цена
    40,00 долл. США

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P 16' | ТЕМНЫЙ БАК (НАПЕЧАТАННЫЙ DTG) | UNISEX

    'TR! P 16' | ТЕМНЫЙ БАК (НАПЕЧАТАННЫЙ DTG) | УНИСЕКС

    Обычная цена
    40,00 долл. США

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • «ТЕМНЫЙ ГРЕХ» | ПРЕМИУМ ХУДИ | UNISEX

    'ТЕМНЫЙ ГРЕХ' | ПРЕМИУМ ХУДИ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    80 долларов.00 Распродажа

  • «КОЛЛАЖ» | УКОРОЧЕННЫЙ ТОП | UNISEX

    «КОЛЛАЖ» | УКОРОЧЕННЫЙ ТОП | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    35,00 долл. США Распродажа

  • 'TR! P DENIM' | ТРОЙНИК | UNISEX

    'ТР! П ДЕНИМ' | ТРОЙНИК | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • «КОЛЛАЖ» | ЛЕГГИНЫ | UNISEX

    «КОЛЛАЖ» | ЛЕГГИНЫ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    60,00 долл. США Распродажа

  • «КОЛЛАЖ» | КУРТКА-БОМБЕР БЕЗ РУКАВОВ | UNISEX

    «КОЛЛАЖ» | КУРТКА-БОМБЕР БЕЗ РУКАВОВ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    80 долларов.00 Распродажа

  • «ТЕМНЫЙ ГРЕХ» | ПРЕМИУМ ХУДИ | UNISEX

    'ТЕМНЫЙ ГРЕХ' | ПРЕМИУМ ХУДИ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    80 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P KIDS' | ТРОЙНИК | UNISEX

    'TR! P KIDS' | ТРОЙНИК | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40,00 долл. США Распродажа

  • «TR! P ЧЕМПИОН» | ВЫШИВАННЫЙ БОМБЕР | UNISEX

    'TR! P ЧЕМПИОН' | ВЫШИВАННЫЙ БОМБЕР | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    85 долларов.00 Распродажа

  • «ВОЛФИ» | ПРЕМИУМ ХУДИ | UNISEX

    'ВОЛФИ' | ПРЕМИУМ ХУДИ | УНИСЕКС

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    80,00 долл. США Распродажа

  • 'TR! P' | ТРОЙНИК НА ФИТИНЕ | ДАМЫ

    'TR! P' | ТРОЙНИК ОБЪЕКТИВ | ДАМЫ

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    40 долларов.00 Распродажа

  • 'TR! P' | RACERBACK | ДАМЫ | ОБЫЧНАЯ НАЗАД

    'TR! P' | RACERBACK | ДАМЫ | ОБЫЧНАЯ СПИНКА

    Обычная цена
    Распроданный

    Цена продажи
    35 долларов.00 Распродажа

  • Страница 1 из 4
  • Следующая страница

Используйте стрелки влево / вправо для навигации по слайд-шоу или проведите пальцем влево / вправо при использовании мобильного устройства

границ | TR (i) P к миграции клеток: новые роли каналов TRP в механотрансдукции и раке

Введение

Клетки способны точно ощущать и эффективно реагировать на различные стимулы во внешней среде (Clapham, 2003).В ответ на механические стимулы, такие как напряжение сдвига жидкости или жесткость внеклеточного матрикса, активация внутриклеточных сигналов приводит к устойчивому клеточному ответу в процессе, называемом механотрансдукцией (Jaalouk and Lammerding, 2009). Механотрансдукция важна для многих физиологических процессов, включая эмбриональное развитие и гомеостаз взрослых органов (Vogel and Sheetz, 2006; Wozniak and Chen, 2009). Эти процессы являются результатом различных клеточных реакций, которые вместе лежат в основе событий механотрансдукции, которые позволяют адаптироваться к физиологическим требованиям.Эти клеточные ответы включают пролиферацию, дифференциацию, выживание, смерть и миграцию (Jaalouk and Lammerding, 2009; Sun et al., 2016). Среди этих процессов миграция клеток отличается тем, что механические силы играют центральную роль как в восприятии, так и в формировании реакции, генерируемой клетками, которая затем способствует движениям, необходимым для выполнения определенной физиологической функции. Недавние исследования привели к идентификации ряда новых молекулярных компонентов путей, лежащих в основе связанной с миграцией механотрансдукции, что помогло выяснить молекулярные механизмы, имеющие решающее значение для этого важного клеточного ответа.Среди них каналы Transient Receptor Potential (TRP) стали ключевыми игроками в миграции клеток (Schwab et al., 2012). В ряде исследований определена конкретная роль этих каналов в различных аспектах процессов механотрансдукции (Clapham, 2003; Sharif-Naeini et al., 2008; Yin and Kuebler, 2010; Kuipers et al., 2012; Eijkelkamp et al., 2013). ). Здесь мы обсуждаем роль TRP каналов в миграции клеток с точки зрения механострансдукции и специфическую роль, которую они играют в зависимом от миграции патофизиологическом феномене метастазирования рака.

Механизмы механотрансдукции, формирующие миграцию клеток

Миграция клеток - это процесс, вовлеченный в многочисленные и разнообразные важные физиологические и патофизиологические события, включая заживление ран, иммунный ответ, эмбриональное развитие и метастазирование раковых клеток (Locascio and Nieto, 2001; Luster et al., 2005; Bravo-Cordero et al. др., 2012; Shaw, Martin, 2016). Молекулярные механизмы, контролирующие миграцию, сильно зависят от биохимических сигналов, полученных в результате механических событий, в которых актиновый цитоскелет и структуры клеточной адгезии играют ключевую роль, поскольку они воспринимают механические силы из внеклеточной среды и, в ответ, генерируют механические силы для миграции ( Лауффенбургер и Хорвиц, 1996).Миграция характеризуется динамическими циклами, состоящими из четырех основных этапов: выпячивание переднего края, адгезия к внеклеточному матриксу (ECM), генерация тяговых сил и отслоение заднего края (Lauffenburger and Horwitz, 1996). Миграция начинается с поляризации и расширения актиновых выступов, сначала филоподий, а затем ламеллиподий, в направлении миграции. В случае филоподий актиновые филаменты организованы в виде длинных параллельных пучков, и их образование зависит от активности Rho-GTPase Cdc42; напротив, ламеллиподии представляют собой разветвленную сеть актиновых филаментов, и ее образование зависит от действия Rho-GTPase Rac1 (Hall, 1998; Small et al., 2002; Маттила и Лаппалайнен, 2008 г.). Силы, генерируемые на краю ламеллиподий за счет сборки актина, ответственны за образование выступов и возникающих спаек на переднем крае мигрирующих клеток (Choi et al., 2008). Эти возникающие адгезии быстро собираются в ответ на прикрепление интегринов трансмембранного рецептора к ЕСМ, что впоследствии приводит к привлечению внутриклеточных адаптерных белков талина и паксиллина, которые связывают интегрины с цитоскелетом F-актина (Laukaitis et al., 2001; Зайдель-Бар и др., 2003). По мере развития процесса миграции возникающие адгезии могут либо разбираться, либо превращаться в фокальные комплексы и фокальные спайки, увеличивая их размер за счет механического напряжения и способствуя привлечению дополнительных белков (винкулина, альфа-актинина, VASP и киназы фокальной адгезии или FAK), которые генерируют и стабилизируют фокальный комплекс с последующим добавлением зиксина и тирозинфосфатаз, которые приводят к образованию фокальных спаек (Zaidel-Bar et al., 2003).Зрелые фокальные спайки связаны с концом стрессовых волокон, структурами, состоящими из пучков актина и миозина II, которые обладают высокой сократительной способностью (Burridge and Wittchen, 2013). Формирование стрессовых волокон и фокальных спаек зависит от активности Rho-GTPase RhoA (Ridley and Hall, 1992). Сокращение актин-миозинового цитоскелета генерирует силу, необходимую для вытягивания тела клетки вперед (Lauffenburger and Horwitz, 1996). Наконец, в задней части мигрирующих клеток фокальные адгезии разбираются, способствуя ретракции клеток на заднем крае и позволяя клеткам двигаться вперед (Ridley et al., 2003).

Ca 2+ передача сигналов играет критическую роль на каждом из этих этапов. Во время миграции клетки внутриклеточные сигнальные события Ca 2+ регулируются по своей амплитуде, а также по своим пространственным и временным характеристикам, что позволяет эффективно контролировать последовательные события, происходящие в различных компартментах мигрирующей клетки (Wei et al., 2012). Ca 2+ распределяется по возрастающему градиенту от передней части к задней в мигрирующих клетках (Brundage et al., 1991; Hahn et al., 1992). В переднем крае клетки повышение Ca 2+ происходит как "мерцание", управляя циклами ретракции ламеллиподий и образования возникающих фокальных комплексов (Giannone et al., 2007; Wei et al., 2009). Передача сигналов Ca 2+ индуцирует зависимое от киназы миозиновой цепи (MLC) фосфорилирование MLC, способствуя сокращению миозина II и последующему сокращению пучка актина, включая прикрепление переднего края и стабилизацию формирующегося очага спаек (Tsai, Meyer, 2012).В задней части мигрирующих клеток Ca 2+ активирует Ca 2+ -зависимую протеазу кальпаина, которая катализирует расщепление белков фокальной адгезии, таких как интегрины, талин, винкулин и FAK (Glading et al., 2002), способствуя разборка этих структур и, тем самым, возможность втягивания задней кромки. Кроме того, Ca 2+ / кальмодулин активирует серин / треонинфосфатазу кальциневрин, которая опосредует рециклинг интегринов из участков разборки фокальных спаек заднего края (Lawson and Maxfield, 1995).Наконец, Ca 2+ действует выше перестройки цитоскелета и динамики фокальной адгезии, модулируя активность Rho GTPases Rac1 и RhoA, которые активируют несколько эффекторов, которые способствуют образованию ламеллиподий и регулируют толщину стрессовых волокон, соответственно (Small et al. , 2002; Price et al., 2003; Dovas et al., 2006).

Как указано выше, механические силы участвуют во всех этапах миграции для эффективного движения клеток. Механические силы, которые генерируются в ранее описанных процессах, способствуют последовательным циклам клеточной адгезии, сокращения и ретракции в ответ на клеточные сигналы, контролирующие движение клеток, так что миграция является чистым результатом нескольких событий механотрансдукции.Например, механическое растяжение возникающего адгезионного белка талина приводит к конформационному изменению талина, которое приводит к представлению его скрытых сайтов связывания винкулина (del Rio et al., 2009), что приводит к последующему привлечению винкулина, необходимого для созревания. формирующихся спаек в фокальные комплексы и фокальные спайки (Zaidel-Bar et al., 2003). Интегрины передают напряжение от актомиозинового цитоскелета к белку ЕСМ фибронектину, вызывая конформационные изменения фибронектина, которые имеют решающее значение для сборки фибронектина (Zhong et al., 1998). Как упоминалось ранее, каждое из этих молекулярных событий, формирующих миграцию клеток, контролируется передачей сигналов Ca 2+ . Соответственно, ионные каналы плазматической мембраны, обеспечивающие проникновение Ca 2+ в клетки, являются фундаментальными компонентами механотрансдукции, которая лежит в основе миграции клеток. Среди этих каналов некоторые члены суперсемейства TRP-каналов играют особенно критическую роль в событиях механотрансдукции во время миграции клеток.

Переходные каналы потенциала рецептора (TRP)

TRP-каналов составляют суперсемейство полимодальных неселективных катионных каналов, образованных в виде тетрамеров субъединиц, структура которых характеризуется шестью трансмембранными доменами, с порой канала, расположенной между доменами 5 и 6, и цитоплазматическими амино (N) - и карбоксильными ( В) -конечные районы (Nilius, Owsianik, 2011).У млекопитающих эти каналы делятся на шесть подгрупп на основе гомологии последовательностей: канонические каналы TRP (TRPC), каналы TRP меластатина (TRPM), каналы Vanilloid TRP (TRPV), каналы муколипина TRP (TRPML), каналы полицистинового TRP (TRPP). , и каналы Ankyrin TRP (TRPA) (Nilius, Owsianik, 2011). Каналы TRP могут быть активированы множеством стимулов, включая эндогенные и экзогенные лиганды, а также физико-химическими стимулами, такими как температура, изменения pH, напряжение, осмолярность и давление (Clapham, 2003; Nilius and Owsianik, 2011).В целом, предполагается, что механочувствительность активности ионных каналов плазматической мембраны обусловлена ​​либо закрытием каналов, контролируемым латеральным натяжением мембраны (двухслойная модель), либо связью каналов с ECM и / или подкорковым актиновым цитоскелетом ( привязанная модель) (Marshall and Lumpkin, 2012). Предполагается, что такие опосредованные механизмы могут также позволить механическим изменениям регулировать активность TRP-каналов. Действительно, активность TRP-канала может быть изменена путем изменения фосфолипидов плазматической мембраны, таких как фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP 2 ) (Nilius et al., 2008), или изменениями структурных компонентов клеток, которые изменяют их ворот, таких как актиновый цитоскелет (Liu and Montell, 2015). Поскольку большинство TRP каналов опосредуют вход Ca 2+ , эти белки плазматической мембраны представляют собой важные молекулы-кандидаты, контролирующие механизмы миграции клеток с точки зрения механотрансдукции. Фактически, появляется все больше доказательств того, что TRP-каналы являются ключевыми регуляторами передачи сигналов Ca 2+ , опосредующих механотрансдукцию, формирующую миграцию клеток, и, в частности, роль TRP-каналов в перестройке актинового цитоскелета и динамике фокальных адгезий (Рисунок 1).

Рисунок 1. Связь каналов ТРП с механочувствительными структурами. Некоторые члены суперсемейства TRP-каналов взаимодействуют с фокальными адгезиями и / или белками, ассоциированными с актиновым цитоскелетом. Эти взаимодействия могут регулировать активность каналов TRP, приводя к локальным изменениям уровней Ca 2+ и мембранного потенциала. Эти местные эффекты могут способствовать обновлению фокальных спаек и ремоделированию актинового цитоскелета.

Объединение каналов ГТО с механочувствительными структурами

TRP каналы и актиновый цитоскелет

Актиновая динамика цитоскелета является трансцендентным аспектом миграции клеток.Эти процессы контролируют выпячивание, адгезию, сокращение и ретракцию от передней части клетки к задней (Gardel et al., 2010). Эта динамика регулируется множеством актин-ассоциированных белков и сигнальных путей, которые сильно зависят от изменений внутриклеточных уровней Ca 2+ , поскольку Ca 2+ играет решающую роль в реорганизации актинового цитоскелета, модулируя функция актин-ассоциированных белков (Pollard, Cooper, 2009; Tang, Gerlach, 2017).Ионные каналы плазматической мембраны играют фундаментальную роль в регулировании различных сигнальных путей, опосредуя поток ионов через плазматическую мембрану. Среди них проницаемые для катионов TRP каналы особенно важны для миграции клеток (Smani et al., 2014). Ассоциация TRP-каналов с актиновым цитоскелетом приводит к двунаправленной коммуникации: с одной стороны, TRP-каналы опосредуют поток ионов, который способствует реорганизации актинового цитоскелета, и, наоборот, актиновый цитоскелет и связанные с ним белки вызывают изменения в расположении TRP-канала, белок– белковые взаимодействия и стробирование каналов, тем самым модулируя функцию TRP-канала (Smani et al., 2014).

Регуляция канала TRP, опосредованного актином цитоскелетом

Некоторые члены суперсемейства TRP напрямую взаимодействуют с актиновым цитоскелетом, тогда как другие члены взаимодействуют косвенно через другие ассоциированные белки. Например, TRPC4, неселективный катионный проницаемый канал для Ca 2+ , член подсемейства TRP Canonical. TRPC4 активируется рецепторами, связанными с Gq / фосфолипазой C, и тирозинкиназами, и участвует в проницаемости эндотелия, вазодилатации и пролиферации клеток (Zhu et al., 1996). TRPC4 взаимодействует с NHERF, молекулярным каркасом и регуляторным фактором обменника Na + / H + (Tang et al., 2000). NHERF представляет собой белок, содержащий два домена PDZ, связанный с актиновым цитоскелетом посредством взаимодействий с членами семейства эзрин / радиксин / моэзин (ERM) (т.е. эзрин и моэзин) через их N-концевые домены (Reczek et al., 1997 ). С-концы белков ERM взаимодействуют с F-актином способом, зависящим от состояний олигомеризации и фосфорилирования ERM (Tang et al., 2000). Таким образом, взаимодействие TRPC4 с NHERF обеспечивает физическую связь между этими ионными каналами плазматической мембраны и актиновым цитоскелетом. TRPC4 взаимодействует с NHERF через мотив взаимодействия PDZ, присутствующий на С-конце TRPC4. С-конец TRPC4 также содержит связывающий домен PIP 2 , который лежит в основе опосредованного PIP 2 ингибирования активности TRPC4 (Otsuguro et al., 2008). Интересно, что ассоциация цитоскелета TRPC4 / актина, опосредованная C-концевым мотивом связывания PDZ, необходима для PIP 2 -зависимого ингибирования TRPC4 (Otsuguro et al., 2008). По существу, ассоциация TRPC4 с ERM / актиновым цитоскелетом посредством взаимодействия TRPC4-NHERF регулирует опосредованное PIP 2 ингибирование активности TRPC4 (Otsuguro et al., 2008). TRPC4 также связан с актиновым цитоскелетом в эндотелиальных клетках, хотя в этом случае TRPC4 взаимодействует с белком 4.1, который, в свою очередь, связан с актиновым цитоскелетом через спектрин (Cioffi et al., 2003). Ассоциация TRPC4 с актиновым цитоскелетом необходима для того, чтобы TRPC4 функционировал как запоминающий канал (SOC) (Cioffi et al., 2003). Эти данные указывают на то, что ассоциация цитоскелета TRPC4 / актина происходит посредством различных белковых комплексов и что эта ассоциация играет ключевую роль в регуляции активности TRPC4.

TRPC1 представляет собой неселективный катионный канал, который также был предложен как компонент SOC (Rychkov and Barritt, 2007). TRPC1 также связан с актиновым цитоскелетом миобластов (Formigli et al., 2009). В этом случае TRPC1 может коиммунопреципитировать с актин-связывающим белком кортактином, и это взаимодействие усиливается за счет индуцированного сфингозин-1-фосфатом образования стрессовых волокон (Formigli et al., 2009). Кортактин-опосредованное взаимодействие TRPC1 со стрессовыми волокнами важно для локализации TRPC1 в липидных рафтах клеточных мембран; такая локализация необходима для активности канала TRPC1, указывая на то, что в миобластах взаимодействие TRPC1 / актина стрессовых волокон необходимо для активности канала (Formigli et al., 2009).

Два других члена подсемейства Canonical TRP, TRPC5 и TRPC6, взаимодействуют с актиновыми белками цитоскелета. Иммуноочистка TRPC5 и TRPC6 из лизатов головного мозга крысы и масс-спектрометрические анализы ассоциированных белков привели к идентификации ряда белков цитоскелета, включая спектрин, миозин, актин, актинин, дебрин 1 и нейрабин II, последний из которых связывается с F-актином. белок, имеющий один домен PDZ (Goel et al., 2005). Однако функциональные последствия ассоциации этих TRP-каналов с этими белками цитоскелета не выяснены.

TRPV4 является членом ваниллоидного подсемейства каналов TRP. TRPV4 представляет собой канал TRP, проницаемый для Ca 2+ , который был идентифицирован как рецептор для различных физических и химических стимулов, таких как гипотоничность, умеренное тепло и синтетические или эндогенные агонисты (Garcia-Elias et al., 2014). Интересно, что TRPV4 взаимодействует с актином в ряде различных типов клеток (Becker et al., 2009; Госвами и др., 2010). TRPV4 и актин совместно локализуются в высокодинамичных промиграционных мембранных структурах, таких как филоподии и края ламеллиподий (Becker et al., 2009). Однако более стабильные структуры, такие как пучки F-актина и стресс-волокна, лишены TRPV4. Взаимодействие между TRPV4 и F-actin необходимо для активации этих каналов за счет гипотоничности и лежит в основе TRPV4-опосредованного уменьшения объема (Becker et al., 2009). TRPV4 также взаимодействует с другими элементами цитоскелета, включая тубулин и белки нейрофиламентов (Suzuki et al., 2003; Госвами и др., 2010). С-концевой домен TRPV4 напрямую взаимодействует как с тубулином, так и с актином, а также с обоими основными белками цитоскелета как с их растворимыми, так и с полимерными формами. Более того, TRPV4 совместно локализует in vivo как с микрофиламентами на основе актина, так и со структурами, обогащенными микротрубочками на основе тубулина, в субмембранных областях. Повышенная экспрессия и / или активация TRPV4 вызывает поразительные морфологические изменения, затрагивающие ламеллиподиальные и филоподиальные структуры (Goswami et al., 2010). Имеются доказательства, что TRPV4 предпочтительно ассоциирует с актиновыми филаментами в процессе, который включает фосфорилированный Ser824 в его C-концевом хвосте (Shin et al., 2012). Это предположительно прямое взаимодействие TRPV4-actin способствует экспрессии TRPV4 на клеточной поверхности, его одноканальной активности и последующему притоку Ca 2+ (Shin et al., 2012).

Другим примером прямого взаимодействия TRP-канала плазматической мембраны с актиновым цитоскелетом является TRPV2, неселективный катионный канал с относительно высокой проницаемостью для Ca 2+ , активность которого стимулируется теплом (Shibasaki, 2016).TRPV2 действует как механочувствительный ионный канал в пищеварительном тракте и во время развития нейронов (Mihara et al., 2010; Shibasaki et al., 2010). Недавние исследования показали, что локальное применение механических стимулов способствует реорганизации актина через активацию TRPV2 в клетках PC12. TRPV2 физически взаимодействует с актином, и для его активации необходимы изменения актинового цитоскелета. Таким образом, актиновый цитоскелет имеет решающее значение для активации TRPV2 механическими стимулами, которые впоследствии отвечают за реорганизацию актинового цитоскелета (Sugio et al., 2017).

Ремоделирование актинового цитоскелета с продвижением по TRP-каналу

Актиновый цитоскелет играет жизненно важную роль в поддержании структурной целостности клеток и в создании силы, необходимой для выполнения основных клеточных функций, включая цитокинез, сократимость, адгезию и миграцию. Многие члены семейства TRP воздействуют на эти процессы, способствуя изменениям в актиновом цитоскелете. Например, активация каналов TRPC в условиях гипоксического стресса способствует Ca 2+ -зависимому фосфорилированию MLC, необходимому для сокращения актиновых и миозиновых филаментов, таким образом вызывая сокращение эндотелиальных клеток, которое разрушает гематоэнцефалический барьер, что приводит к гипоксии. -индуцированное увеличение ее проницаемости (Hicks et al., 2010).

Один из наиболее распространенных механизмов, с помощью которых каналы TRP контролируют актиновый цитоскелет, - это активация Rho GTPases. Как упоминалось выше, Rac1 и Cdc42 играют ключевую роль в генерации богатых актином ламеллиподиальных и филоподиальных расширений мембран, соответственно. Эти процессы инициируются периферической полимеризацией актина и необходимы как для распространения клеток, так и для миграции (Hall, 1998). Напротив, RhoA в первую очередь связан с образованием актиновых стрессовых волокон и сократимостью актомиозина (Ridley and Hall, 1992).Активность каналов TRPC5 и TRPC6 способствует активации Rac1 и RhoA соответственно. TRPC5 подавляет формирование стрессовых волокон и очаговой адгезии посредством активации Rac1, способствуя подвижному фенотипу (Tian et al., 2010). Напротив, активация Rac1, индуцированная фактором роста, вызывает транслокацию мембраны TRPC5, которая была связана с локализацией TRPC5 в ростовых конусах и филоподиях нейронов гиппокампа и последующей TRPC5-зависимой регуляцией подвижности и морфологии конусов роста (Greka et al., 2003; Беззеридес и др., 2004). Напротив, посредством активации RhoA активность TRPC6 способствует образованию стрессовых волокон и адгезий, приводящих к сократительному и стационарному фенотипу клеток (Tian et al., 2010). Механизмы, посредством которых TRPC6 производит эти эффекты, были изучены в ряде различных контекстов. Активность TRPC6 способствует сокращению эндотелиальных клеток и увеличивает проницаемость эндотелия за счет усиления внутриклеточной передачи сигналов Ca 2+ и последующей активации PKCα и RhoA, что способствует фосфорилированию MLC и образованию актиновых стрессовых волокон (Singh et al., 2007). В контексте протеинурической болезни почек сверхэкспрессия TRPC6 генерирует активацию RhoA и последующее образование стрессовых волокон, тем самым способствуя ретракции клеток, которая препятствует распространению отростков стопы и может приводить к протеинурии (Jiang et al., 2011).

Функция

TRPV4 также была связана с активностью RhoA. Повышающая регуляция TRPV4 способствует полимеризации актина и образованию стрессовых волокон за счет активации RhoA в фибробластах легких, полученных от пациентов с идиопатическим фиброзом легких, действуя как ключевой механосенсор для дифференцировки миофибробластов (Rahaman et al., 2014). Кроме того, TRPV4 участвует в индуцированном внутриглазным давлением увеличении жесткости клеток трабекулярной сети, опосредуя вход Ca 2+ , стимулируемый механическим растяжением, который необходим для ремоделирования цитоскелета в виде волокон с повышенным напряжением (Ryskamp et al., 2016). Напротив, экзогенная экспрессия TRPV4 в клетках рака молочной железы ускоряет динамику актина и коррелирует с более высокой активацией кофилина, белка, который способствует разделению актиновых филаментов (Lee et al., 2016).

Многочисленные члены подсемейства TRPM также были связаны с процессами ремоделирования цитоскелета. TRPM4, неселективный моновалентный катионный канал, активированный Ca 2+ (Vennekens and Nilius, 2007), взаимодействует с различными белками, участвующими в динамике актинового цитоскелета, и регулирует повышение Ca 2+ , активацию FAK и активность Rac1 GTPase. Все эти процессы влияют на реорганизацию актинового цитоскелета, которая участвует в прикреплении клеток и формировании ламеллиподий, механизмах, лежащих в основе как распространения клеток, так и миграции (Caceres et al., 2015). Другой член подсемейства TRPM, связанный с регуляцией актинового цитоскелета, - это TRPM7, канал TRP, проницаемый для Na + , Mg 2+ и Ca 2+ , и активность которого зависит от Mg 2+ и уровень внутриклеточного АТФ (Visser et al., 2014). Этот канал является исключительным, поскольку он содержит C-концевой домен протеинкиназы (Visser et al., 2014). Нокдаун TRPM7 в фибробластах приводит к снижению актиновых стрессовых волокон и увеличению кортикального актина (Su et al., 2011). Это коррелирует со сниженной активностью RhoA GTPase, предполагая роль TRPM7 в регуляции RhoA. Кроме того, нокдаун TRPM7 ведет к снижению активности Rac1 Rho-GTPase и изменяет временные аспекты активации Cdc42 Rho-GTPase, следовательно, уменьшая образование ламеллиподий и нарушая направленность миграции клеток (Su et al., 2011).

Помимо TRP-канала-опосредованной регуляции Rho GTPase, эти ионные каналы участвуют в динамической модуляции актинового цитоскелета посредством Rho-GTPase-независимых механизмов.В контексте миграции и дифференцировки миобластов активность канала TRPC1 необходима для активации кальпаина и последующего стимулируемого кальпаином расщепления актин-связывающего белка MARCKS (Louis et al., 2008), что связано с увеличением скорости полимеризации актина. (Тапп и др., 2005). Напротив, TRPM7 связывается с актомиозиновым цитоскелетом и через свой C-концевой протеинкиназный домен фосфорилирует C-концевой участок тяжелой цепи миозина IIA, который имеет решающее значение для сборки филаментов, регулирования стабильности филаментов и локализации белков (Clark et al., 2008). Таким образом, TRPM7 также участвует в Ca 2+ -независимых механизмах перестройки актина-цитоскелета. Интересно, что др. Член семейства каналов TRPM, TRPM2, также способствует ремоделированию актина во время миграции клеток независимо от активности его канонических ионных каналов. TRPM2 представляет собой Ca 2+ и одновалентный катион-проницаемый ионный канал, активность которого чувствительна к температуре и активируется несколькими лигандами и активными формами кислорода (Kashio and Tominaga, 2017). TRPM2 способствует H 2 O 2 -индуцированному образованию филоподий в клетках HeLa и PC-3 независимо от TRPM2-опосредованного входа Ca 2+ , но зависит от TRPM2-опосредованного высвобождения внутриклеточного Zn 2+ (Li et al. ., 2016). Это подтверждает идею о том, что механизмы перестройки актинового цитоскелета, связанные с активностью TRP, выходят за рамки канонических путей, участвующих в передаче сигналов Ca 2+ или активности Rho GTPases. Таким образом, остаются многочисленные неисследованные аспекты функции TRP каналов в механотрансдукции во время миграции клеток.

TRP каналы и фокальные спайки

Фокальные адгезии - это динамические структуры, которые соединяют цитоскелет F-актина с ECM через интегрины трансмембранных рецепторов (Singer, 1982; Horwitz et al., 1986; Хайнс, 1992; Верле-Халлер и Имхоф, 2002; Виноград-Кац и др., 2014). Фокальные адгезии содержат более 160 белков и выполняют плейотропные функции: адгезию к ECM, связывание с актиновыми филаментами, клеточную сигнализацию и адаптеры (Winograd-Katz et al., 2014). Отдельный набор чувствительных к Ca 2+ белков, включая протеинкиназы и протеазы кальпаина, регулирует сборку и разборку этих структур (Giannone et al., 2004; Chan et al., 2010). Таким образом, регуляция уровней Ca 2+ в непосредственной близости от фокальных адгезий играет важную роль в динамике этих мультибелковых комплексов, которые непосредственно влияют на миграцию клеток.Растущее количество доказательств связи фокальных спаек и каналов TRP открыло новую перспективу для понимания процессов миграции.

TRPV4 был описан как канал, активируемый механической деформацией, поскольку сила, приложенная к β1 интегрину, способствует быстрой активации TRPV4 (Matthews et al., 2010). Более того, есть доказательства, подтверждающие прямую роль TRPV4 в динамике фокальной адгезии, и особенно в разборке этих структур. TRPV4 локализуется совместно с маркером фокальной адгезии паксиллином, сверхэкспрессия дефектной формы TRPV4, которая не может связывать PIP 2 , коррелирует с более низкой активностью кальпаина, а клеточные линии, сверхэкспрессирующие TRPV4, показывают меньшие фокальные адгезии.Напротив, молчание TRPV4, а также сверхэкспрессия мутанта TRPV4, дефектного по связыванию PIP 2 , приводят к более крупным очаговым адгезиям (Mrkonjic et al., 2015). Это приводит к модели, согласно которой канал TRPV4 регулирует локальные уровни Ca 2+ , которые, в свою очередь, активируют протеинкиназы и кальпаины, участвующие в процессе разборки (Mrkonjic et al., 2015). Мутант TRPV4 с мертвыми порами имитирует эффекты на фокальные адгезии, вызванные мутантом TRPV4, не взаимодействующим с PIP 2 , что позволяет предположить, что TRPV4-опосредованное вступление Ca 2+ является ответственным за все эти эффекты (Mrkonjic et al., 2015).

Некоторые члены подсемейств TRPM и TRPC также участвуют в регуляции фокальной адгезии. TRPM7 регулирует разборку фокальной адгезии и оборот посредством м-кальпаина, способствуя увеличению внутриклеточных уровней Ca 2+ (Su et al., 2006). TRPM4 локализуется в фокальных адгезиях, где он способствует увеличению внутриклеточных уровней Ca 2+ и вызывает разрушение фокальной адгезии посредством регуляции активности FAK и паксиллина (Caceres et al., 2015). Подобно каналам TRPM4, TRPC7 локализуется в очаговых адгезиях во время опосредованного Syndecan-4 поддержания фенотипа миофибробластов. Более того, экспрессия нефосфорилируемого мутанта TRPC7 (т.е. замена S714A) приводит к аберрантному увеличению внутриклеточных уровней Ca 2+ и вызывает потерю фокальных спаек (Gopal et al., 2015).

TRPP1 (также известный как полицистин-1) образует механосенсорный гетеродимер с шестью трансмембранным доменом белка TRPP2 (также известным как полицистин-2) (Retailleau and Duprat, 2014).Внутри комплекса TRPP1 / TRPP2 TRPP1, как предполагается, функционирует как механосенсор, тогда как TRPP2 действует как ионный канал, чтобы обеспечивать приток Ca 2+ (Retailleau and Duprat, 2014). В соответствии с представлением о том, что гетеродимер TRPP1 / TRPP2 действует как механочувствительный ионный канал, TRPP1 ассоциирован с фокальными адгезиями механотрансдукторов. Более того, TRPP1 локализуется в фокальных адгезиях и ассоциируется с компонентами фокальной адгезии, такими как FAK, паксиллин и винкулин (Wilson et al., 1999; Geng et al., 2000; Joly et al., 2006). Интересно, что активность TRPP1 была связана с фосфорилированием FAK и паксиллина и с образованием адгезионных комплексов (Joly et al., 2006). Однако, зависит ли предполагаемая роль TRPP1 в регуляции фокальных адгезий от его гетеродимеризации с TRPP2, не выяснено.

TRP каналы и миграция ячеек

Как обсуждалось выше, некоторые члены суперсемейства TRP каналов были ассоциированы со структурами и процессами, фундаментальными для механотрансдукции при миграции клеток, в частности, с актиновым цитоскелетом и фокальными адгезиями (Table 1).Однако мы еще не рассмотрели природу и степень того, как это переводится в функциональную роль TRP-каналов в воздействии на миграцию клеток.

Таблица 1. TRP каналов и ассоциация механочувствительных структур: последствия для клеточного поведения.

TRPM7 был связан с несколькими механизмами механотрансдукции при миграции клеток. Во-первых, в эмбриональных фибробластах легких человека TRPM7 активируется за счет натяжения мембраны на переднем крае мигрирующих клеток, способствуя проникновению Ca 2+ , который активирует IP 3 R2 и тем самым производит необходимые локальные мерцания Ca 2+ . для миграции клеток (Wei et al., 2009). Сверхэкспрессия TRPM7 также была связана с потерей клеточной адгезии через активацию m-Calpain (Su et al., 2006). Соответственно, нокдаун TRPM7 вызывает увеличение количества очаговых спаек и сократительной способности в линии клеток рака груди MDA-MB-231, что коррелирует со сниженным миграционным / инвазивным фенотипом (Middelbeek et al., 2012). Вклад функции TRPM7 в миграцию клеток карциномы носоглотки человека включает вызванное Ca 2+ высвобождение Ca 2+ , где активность TRPM7 способствует активации рецептора рианодина и, следовательно, увеличивает внутриклеточные уровни Ca 2+ и миграцию клеток. (Чен и др., 2010). Таким образом, было продемонстрировано, что TRPM7 напрямую влияет на миграцию различных типов клеток посредством своих действий по механотрансдукции, которые опосредуются внутриклеточным Ca 2+ . Активность канала TRPM2 также способствует миграции клеток, в данном случае миграции, индуцированной H 2 O 2 в клетках HeLa (Li et al., 2016). В соответствии с влиянием на ремоделирование актина, подробно описанным выше, роль TRPM2 в миграции клеток не зависит от усиления сигналов Ca 2+ , опосредованных этими каналами, но зависит от высвобождения Zn 2+ (Li et al., 2016).

Другой член подсемейства каналов TRPM, связанный с миграцией клеток, - это канал TRPM4. TRPM4 участвует в нескольких механизмах механотрансдукции при миграции клеток. Повышенная активность TRPM4 способствует разборке фокальной адгезии, реорганизации актинового цитоскелета, что оценивается по разрастанию клеток, активации Rho-GTPase Rac1 и активации FAK (Caceres et al., 2015). TRPM4 регулирует миграцию эмбриональных клеток фибробластов мыши Rac1-зависимым образом, а фармакологическое ингибирование TRPM4 задерживает заживление кожных ран in vivo (Caceres et al., 2015). Интересно, что ингибирование TRPM4 снижает внутриклеточную передачу сигналов Ca 2+ (Caceres et al., 2015). Появляется все больше доказательств того, что хотя канал TRPM4 не проницаем для Ca 2+ , он может действовать, косвенно регулируя внутриклеточные уровни Ca 2+ (Launay et al., 2004; Gonzales et al., 2014). Таким образом, вероятно, что повышенная активность TRPM4 за счет косвенного воздействия на внутриклеточный Ca 2+ способствует процессам, подробно описанным выше, которые приводят к миграции клеток.Каналы TRPV4 также участвуют в миграции клеток, вызванной механотрансдукцией. Как подробно описано выше, экспрессия мутантного TRPV4, дефектного по связыванию PIP 2 , ингибирует оборот фокальной адгезии (Mrkonjic et al., 2015). Это приводит к ненаправленному миграционному паттерну, характеризующемуся быстрыми и постоянными движениями, за которыми следует остановка и поворот (Mrkonjic et al., 2015). Напротив, сверхэкспрессия TRPV4 ведет к постоянной потере направленности. Таким образом, вполне вероятно, что TRPV4 участвует в направленности мигрирующих клеток и формировании спаек по задним краям, хотя причинно-следственная связь между обоими эффектами четко не установлена ​​(Mrkonjic et al., 2015). Помимо своего воздействия на фокальные адгезии, каналы TRPV4 связаны с регуляцией жесткости клеток путем модуляции актинового цитоскелета. TRPV4 ускоряет динамику актина, способствуя деполимеризации F-актина, тем самым способствуя снижению клеточной жесткости клеток рака молочной железы. Эта особенность важна для эндотелиальной трансмиграции и экстравазации - процесса, посредством которого метастатические клетки пересекают эндотелиальную выстилку, чтобы получить доступ к кровеносной системе и колонизировать отдаленные органы (Lee et al., 2016). Следует отметить, что этот результат, по-видимому, противоречит сообщению о том, что TRPV4 способствует образованию стрессовых волокон и клеточной жесткости в клетках трабекулярной сети (Ryskamp et al., 2016). Однако последнее исследование не рассматривало миграцию клеток, а вместо этого рассматривало структурную жесткость клеток трабекулярной сети в контексте болезни глаукомы. Важно подчеркнуть, что для понимания роли TRPV4 в динамике актинового цитоскелета необходимо рассмотреть клеточную модель и патофизиологический контекст, в котором эти исследования контекстуализированы.

Другой член семейства TRPV, связанный с миграцией клеток, - это TRPV2. Сообщалось, что TRPV2 активируется лизофосфолипидами, лизофосфатидилхолином и лизофосфатидилинозитолом, а нокдаун TRPV2 в клеточной линии рака простаты PC3 снижает индуцированную лизофосфолипидами миграцию (Monet et al., 2009). Более того, экзогенная экспрессия TRPV2 увеличивает миграцию в клеточной линии рака простаты LNCaP (Monet et al., 2010). TRPV2 был связан с адгезией, вызванной адреномедуллином, и миграцией раковых клеток простаты (PC-3) и уротелиальных (T24 / 83) раковых клеток в механизме, включающем транслокацию TRPV2 к клеточной мембране и повышение цитоплазматических уровней Ca 2+ (Oulidi et al ., 2013). Однако роль TRPV2 в регуляции специфических механизмов механотрансдукции при миграции клеток все еще не определена.

Среди членов подсемейства TRPC активность TRPC5 индуцирует активацию Rac1 и последующее подавление стрессовых волокон и формирование очаговой адгезии (Tian et al., 2010). В соответствии с этими механистическими и структурными эффектами, активность TRPC5 была связана с более высокой миграцией подоцитов, обеспечиваемой рецептором ангиотензина-I (Tian et al., 2010). TRPC5-опосредованные сигналы Ca 2+ , запускаемые сфингозин-1-фосфатом в гладкомышечных клетках сосудов, были связаны с повышенной миграцией клеток (Xu et al., 2006), хотя зависят ли эти эффекты от воздействия активности TRPC5 на подавление стрессовых волокон и фокальных спаек, не определено. TRPC1-опосредованное проникновение Ca 2+ было связано с активацией кальпаина в скелетных миобластах, и эта активность необходима для миграции клеток во время миогенеза через - механизм, который предположительно включает стимулируемое кальпаином расщепление актин-связывающего белка MARCKS ( Луи и др., 2008). В соответствии с влиянием TRPC1 на динамику актина, молчание TRPC1 предотвращает поляризацию и приводит к образованию дефектных ламеллиподий и снижению миграции в модели мигрирующих MDCK (Fabian et al., 2008).

TRP-каналы и миграция клеток: последствия для метастазирования рака

Метастазы являются причиной более 90% смертей от рака (Siegel et al., 2011). Это отличительный признак рака, который характеризуется распространением злокачественных клеток из первичной опухоли в отдаленные органы (Talmadge and Fidler, 2010; Hanahan and Weinberg, 2011). В этом процессе раковые клетки первичной опухоли проникают через базальную мембрану и достигают лимфатических и кровеносных сосудов. Затем раковые клетки проходят через эти системы и экстравазируются, образуя отдаленные метастатические очаги.Следовательно, чтобы метастазировать, злокачественные клетки должны приобретать свойства миграции и инвазии (Friedl and Wolf, 2003). Все больше данных показывает, что жесткость солидных опухолей увеличивает механические силы в опухолевых клетках, что приводит к активации сигналов механотрансдукции, которые способствуют нескольким проканцерогенным ответам, включая клеточную инвазию и метастазирование (Kopanska et al., 2016; Wei and Yang, 2016 ; Broders-Bondon et al., 2018). Таким образом, события механотрансдукции, происходящие во время развития метастазов, предоставляют новую перспективу для понимания механизмов, участвующих в прогрессировании рака.Как следствие, каналы TRP, которые участвуют в механизме трансдукции, становятся заметными действующими лицами в этом контексте. Некоторые члены суперсемейства TRP-каналов способствуют метастазированию, предположительно, способствуя приобретению раковыми клетками мигрирующего и инвазивного фенотипа, которые являются фундаментальными для развития этой продвинутой стадии заболевания.

TRPM7 - наиболее изученный канал TRP в контексте метастазирования. В опухолях первичного рака молочной железы более высокая экспрессия мРНК TRPM7 коррелирует с уменьшением выживаемости без отдаленных метастазов и выживаемости без рецидивов (Middelbeek et al., 2012). Эти данные подтверждаются повышенными уровнями мРНК TRPM7 при метастатическом раке молочной железы по сравнению с первичными опухолями (Meng et al., 2013). Белок TRPM7 также сверхэкспрессируется в протоковой аденокарциноме по сравнению с неопухолевой тканью (Guilbert et al., 2009), а уровни TRPM7 повышены в инвазивных областях инвазивного рака протока, отрицательного по эстроген-рецепторам (Guilbert et al., 2013). Подавление TRPM7 в тройных отрицательных клетках рака молочной железы MDA-MB-231 снижает их метастатический потенциал in vivo за счет снижения их миграционной способности, но не их жизнеспособности (Middelbeek et al., 2012). TRPM7 также был связан с раком поджелудочной железы (Yee et al., 2015; Rybarczyk et al., 2017). Экспрессия белка TRPM7 коррелирует с размером первичной опухоли и стадией злокачественных опухолей поджелудочной железы и экспрессируется на более высоких уровнях в метастатических опухолях и в первичных метастазирующих опухолях, чем в нормальной ткани (Yee et al., 2015). TRPM7 также сверхэкспрессируется при аденокарциноме протока поджелудочной железы, при которой более высокие уровни TRPM7 в первичных опухолях коррелируют с более высокими уровнями метастазов в лимфатические узлы (Rybarczyk et al., 2017). Клеточные линии рака поджелудочной железы также обнаруживают повышенные уровни TRPM7, подавление которого снижает их инвазивную способность (Yee et al., 2015). TRPM7 также высоко экспрессируется в опухолях носоглотки, с более высокими уровнями мРНК TRPM7 в метастатических опухолях, чем в первичных опухолях, а экспрессия TRPM7 отсутствует в нормальной ткани носоглотки (Chen et al., 2015). Более того, повышенная экспрессия TRPM7 связана с плохим прогнозом и метастазированием при этом типе рака (Chen et al., 2015). Эти клинические данные подтверждаются исследованиями in vitro и , показывающими, что нокдаун TRPM7 снижает миграцию и инвазию метастатических раковых клеток носоглотки и что сверхэкспрессия TRPM7 приводит к усилению обоих процессов в неметастатических раковых клетках носоглотки (Chen et al., 2015). TRPM7 также связан с раком мочевого пузыря, так что экспрессия мРНК и белка TRPM7 выше в ткани опухоли мочевого пузыря по сравнению с прилегающей неопухолевой тканью, а повышенная экспрессия TRPM7 коррелирует с рецидивом, метастазированием и худшим прогнозом для этого заболевания (Gao et al. , 2017). В соответствии с этим, нокдаун TRPM7 снижает миграцию и инвазию клеток рака мочевого пузыря in vitro (Gao et al., 2017). Недавно еще один член подсемейства каналов TRPM был связан с метастатическими процессами.Было описано, что TRPM2 функционально экспрессируется в клетках желудка и это связано со способностью миграции и инвазии клеток рака желудка in vitro , а также со способностью образовывать опухоль и экспрессией маркеров эпителиально-мезенхимального перехода in vivo (Almasi et al. др., 2019).

Ваниллоидные TRP каналы члены подсемейства, активность которых была связана с механотрансдукцией и миграцией, также были связаны с метастазированием рака. Таким образом, экспрессия мРНК TRPV4 была связана с уменьшением выживаемости без отдаленных метастазов в образцах рака молочной железы (Lee et al., 2016). Нокдаун TRPV4 снижает миграцию, инвазию и трансэндотелиальную миграцию, но не жизнеспособность клеток рака груди in vitro , а также количество метастатических узелков в легких in vivo (Lee et al., 2016). Более высокая экспрессия мРНК TRPV2 также наблюдалась в образцах метастатического рака простаты по сравнению с образцами локализованного рака простаты (Monet et al., 2010). Ксенотрансплантат опухоли - на основе in vivo подходов к раковым клеткам простаты предполагает, что подавление TRPV2 снижает вес опухолей и экспрессию маркеров инвазии, а именно MMP2, MMP9 и катепсина B (Monet et al., 2010).

каналов TRPC5 также были связаны с метастазированием рака. TRPC5 был связан с прогрессированием рака толстой кишки, а экспрессия TRPC5 выше в образцах рака толстой кишки, чем в парных нормальных тканях, а также выше в метастатических лимфатических узлах, чем в парных первичных опухолях. Пациенты с повышенной экспрессией TRPC5 демонстрируют более низкую общую выживаемость и выживаемость без метастазов (Chen et al., 2017a). Подавление TRPC5 в высоко мигрирующих и инвазивных клетках рака толстой кишки подавляет миграцию и инвазию, тогда как экзогенная экспрессия TRPC5 в клетках рака толстой кишки со слабой способностью к миграции и инвазии способствует увеличению этих параметров (Chen et al., 2017б).

Итак, несколько членов суперсемейства TRP-каналов, которые, как было продемонстрировано, действуют в событиях механотрансдукции, транслируемых в миграционную реакцию, также оказались релевантными для метастазирования нескольких типов рака. Эти данные поднимают вопрос, могут ли другие рассмотренные здесь каналы TRP иметь подобный патофизиологический потенциал, что представляет собой интересную проблему для будущих исследований.

Заключение

Растущее количество доказательств демонстрирует роль многочисленных членов суперсемейства TRP-каналов в механотрансдукции и миграции клеток.Однако во многих случаях детали точной роли TRP-каналов в основных механизмах остаются плохо изученными. Дальнейшее изучение молекулярных событий, регулируемых TRP-каналами, составляет интересную тему исследования. Напр., Остаются вопросы относительно специфической субклеточной локализации этих каналов во время процессов миграции клеток. Более того, структурная роль TRP каналов как молекулярных платформ для организации клеточных сигнальных комплексов и других клеточных структур остается в значительной степени неизученной.В последнее время данные о непроводящих функциях ионных каналов подтверждают эти идеи. Например, недавно был продемонстрирован непроводящий или физический вклад определенных ионных каналов в поддержание клеточных структур, в данном случае соединений ER-PM (Fox et al., 2015; Kirmiz et al., 2018). Таким образом, ионные каналы могут не только регулировать локальные потоки ионов, но также могут служить «концентраторами трансдукции» между структурами плазматической мембраны, такими как фокальные спайки и внутриклеточные компартменты.Более того, поскольку некоторые члены суперсемейства TRP-каналов активируются растяжением, эти молекулы могут вносить вклад в зависимые от механочувствительности изменения динамической структуры этих субклеточных взаимодействий во время процессов, связанных с миграцией клеток. Таким образом, идентификация интерактома, связанного с TRP-каналом, обнаруженного в этих структурах, является интригующей темой, требующей разъяснения. Это позволит по-новому взглянуть на роль этих молекул в регуляции миграции клеток и процессов, связанных с механотрансдукцией (Рисунок 2).

Рисунок 2. Интеграция вовлечения TRP-канала в механизмы, связанные с механотрансдукцией во время миграции клеток. Некоторые каналы TRP взаимодействуют с белками в очаговых адгезиях и / или с актиновым цитоскелетом. Эти ассоциации могут приводить к обороту фокальной адгезии и перестройке актинового цитоскелета посредством механизма, включающего проводящую функцию TRP каналов, при этом приток Ca 2+ играет ключевую роль. Кроме того, непроводящие эффекты TRP каналов могут вносить вклад в регуляцию фокальных адгезий и динамику актина во время миграции клеток.Предполагаемая роль TRP каналов как структурного компонента или «концентраторов трансдукции» в этих механочувствительных структурах представляется новой перспективой для понимания участия этих каналов в механотрансдукции во время миграции клеток. Кроме того, TRP-каналы могут способствовать продвижению миграционных долгосрочных эффектов за счет репрограммирования генов (например, опосредованного путём Hippo и / или активацией NFAT), что представляет собой предполагаемый новый механизм, посредством которого эти ионные каналы могут способствовать миграции клеток.

Наконец, роль TRP каналов в программах экспрессии генов, зависимых от механочувствительности, все еще неизвестна.Недавние открытия продемонстрировали роль различных TRP-каналов в NFAT-зависимых механизмах транскрипции (Kuwahara et al., 2006; Nakayama et al., 2006; Onohara et al., 2006; Numaga et al., 2010; Weber et al., 2010; Gao et al., 2012). Также появляется новая информация о роли транскрипционных коактиваторов YAP / TAZ, связанных с путем Hippo, в программах экспрессии генов, связанных с механочувствительностью (Piccolo et al., 2014; Moroishi et al., 2015; Dupont, 2016; Рисунок 2 ). Таким образом, изучение перекрестных помех между TRP-зависимыми сигнальными путями и этими механизмами транскрипции может способствовать нашему пониманию их роли в каналах в долгосрочной модуляции клеточной миграции и механизмов, зависящих от механотрансдукции, например, во время развития и дифференцировки. программ, а также при патофизиологических состояниях, таких как рак.

В соответствии с их ролью в клеточной миграции, определенные каналы TRP связаны с прогрессированием и метастазированием нескольких типов рака, вероятно, из-за их промиграционного действия. Следовательно, появляющаяся информация о новых молекулярных и клеточных ролях TRP каналов в физиологической механострансдукции и миграции клеток может также предоставить фундаментальные новые представления о важных патофизиологических процессах. Дальнейшие исследования в этой области могут помочь прояснить возрастающую роль каналов TRP в метастазировании рака и привести к выявлению новых целей для разработки ряда новых терапевтических альтернатив для борьбы с раком.

Авторские взносы

JC написал первый черновик рукописи. JC, DM, CB, JR, ND, IA и OC написали разделы рукописи. OC задумал идею. Все авторы внесли свой вклад в доработку рукописи, прочитали и одобрили ее окончательную версию.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантом FONDECYT 1160518, выделенным OC. Ядро тысячелетия заболеваний, связанных с ионными каналами (MiNICAD) было ядром тысячелетия, поддержанным Iniciativa Científica Milenio Министерства экономики, развития и туризма (Чили).JC был поддержан постдокторским грантом FONDECYT 3180556.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарны докторам. Джоанн Энгебрехт, Моника Касерес и Джеймс С. Триммер за их обсуждения и критические комментарии к рукописи.

Список литературы

Алмаси, С., Sterea, A. M., Fernando, W., Clements, D. R., Marcato, P., Hoskin, D. W., et al. (2019). Ионный канал TRPM2 способствует миграции, инвазии и росту опухоли рака желудка через сигнальный путь AKT. Sci. Отчет 9: 4182. DOI: 10.1038 / s41598-019-40330-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беккер, Д., Беретер-Хан, Дж., И Джендрах, М. (2009). Функциональное взаимодействие катионного канала переходного рецепторного потенциала ваниллоида 4 (TRPV4) и актина в регуляции объема. Eur. J. Cell Biol. 88, 141–152. DOI: 10.1016 / j.ejcb.2008.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беззеридес, В. Дж., Рэмси, И. С., Котеча, С., Грека, А., и Клэпхэм, Д. Э. (2004). Быстрая везикулярная транслокация и вставка TRP-каналов. Нат. Cell Biol. 6, 709–720. DOI: 10.1038 / ncb1150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браво-Кордеро, Дж. Дж., Ходжсон, Л., и Кондилис, Дж.(2012). Направленная инвазия и миграция клеток при метастазировании. Curr. Opin. Cell Biol 24, 277–283. DOI: 10.1016 / j.ceb.2011.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бродерс-Бондон, Ф., Нгуен Хо-Булдуарс, Т. Х., Фернандес-Санчес, М. Э. и Фардж, Э. (2018). Механотрансдукция в опухолевой прогрессии: темная сторона силы. J. Cell Biol. 217, 1571–1587. DOI: 10.1083 / jcb.201701039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брандадж, Р.А., Фогарти, К. Э., Тафт, Р. А., и Фэй, Ф. С. (1991). Градиенты кальция, лежащие в основе поляризации и хемотаксиса эозинофилов. Наука 254, 703–706. DOI: 10.1126 / science.1948048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Касерес, М., Ортис, Л., Рекабаррен, Т., Ромеро, А., Коломбо, А., Лейва-Сальседо, Э. и др. (2015). TRPM4 - новый компонент адгезома, необходимый для разборки, миграции и сократимости фокальной адгезии. PLoS One 10: e0130540.DOI: 10.1371 / journal.pone.0130540

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чан, К. Т., Беннин, Д. А., и Хаттенлохер, А. (2010). Регулирование динамики адгезии с помощью кальпаин-опосредованного протеолиза киназы фокальной адгезии (FAK). J. Biol. Chem. 285, 11418–11426. DOI: 10.1074 / jbc.M109.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, J. P., Luan, Y., You, C. X., Chen, X. H., Luo, R. C., and Li, R.(2010). TRPM7 регулирует миграцию клеток карциномы носоглотки человека, опосредуя приток Ca (2+). Клеточный кальций 47, 425–432. DOI: 10.1016 / j.ceca.2010.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, J. P., Wang, J., Luan, Y., Wang, C. X., Li, W. H., Zhang, J. B., et al. (2015). TRPM7 способствует метастатическому процессу при раке носоглотки человека. Cancer Lett. 356 (2 Pt B), 483–490. DOI: 10.1016 / j.canlet.2014.09.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, З., Тан, К., Чжу, Ю., Се, М., Хэ, Д., Пан, К., и др. (2017a). TrpC5 регулирует дифференцировку через сигнальный путь Ca2 + / Wnt5a при колоректальном раке. Clin. Sci. 131, 227–237. DOI: 10.1042 / CS20160759

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, Z., Zhu, Y., Dong, Y., Zhang, P., Han, X., Jin, J., et al. (2017b). Сверхэкспрессия TrpC5 способствует метастазированию опухоли через сигнальный путь HIF-1alpha-Twist при раке толстой кишки. Clin.Sci. 131, 2439–2450. DOI: 10.1042 / CS20171069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чой, К. К., Висенте-Мансанарес, М., Зарено, Дж., Уитмор, Л. А., Могильнер, А., и Хорвиц, А. Р. (2008). Актин и альфа-актинин организуют сборку и созревание возникающих спаек моторно-независимым образом от миозина II. Нат. Cell Biol. 10, 1039–1050. DOI: 10.1038 / ncb1763

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кларк, К., Миддельбек, Дж., Ласондер, Э., Дульянинова, Н. Г., Моррис, Н. А., Рязанов, А. Г. и др. (2008). TRPM7 регулирует стабильность филаментов миозина IIA и локализацию белков за счет фосфорилирования тяжелых цепей. J. Mol. Биол. 378, 790–803. DOI: 10.1016 / j.jmb.2008.02.057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

дель Рио, А., Перес-Хименес, Р., Лю, Р., Рока-Кусакс, П., Фернандес, Дж. М., и Шитц, М. П. (2009). Растяжение одиночных молекул палочек талина активирует связывание винкулина. Наука 323, 638–641. DOI: 10.1126 / science.1162912

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Довас А., Йонеда А. и Каучман Дж. Р. (2006). PKCbeta-зависимая активация RhoA синдеканом-4 во время формирования очаговой адгезии. J. Cell Sci. 119 (Pt 13), 2837–2846. DOI: 10.1242 / jcs.03020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эйкелькамп Н., Квик К. и Вуд Дж. Н. (2013). Транзиторные каналы рецепторного потенциала и механочувствительность. Annu. Rev. Neurosci. 36, 519–546. DOI: 10.1146 / annurev-neuro-062012-170412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fabian, A., Fortmann, T., Dieterich, P., Riethmuller, C., Schon, P., Mally, S., et al. (2008). Каналы TRPC1 регулируют направленность мигрирующих клеток. Pflugers Arch. 457, 475–484. DOI: 10.1007 / s00424-008-0515-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Формигли, Л., Сассоли, К., Squecco, R., Bini, F., Martinesi, M., Chellini, F., et al. (2009). Регулирование временного рецепторного потенциала канонического канала 1 (TRPC1) сфингозин-1-фосфатом в миобластах C2C12 и его значение для роли механотрансдукции в дифференцировке скелетных мышц. J. Cell Sci. 122 (Pt 9), 1322–1333. DOI: 10.1242 / jcs.035402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фокс, П. Д., Хаберкорн, К. Дж., Акин, Э. Дж., Сил, П. Дж., Крапф, Д., и Тамкун, М.М. (2015). Индукция стабильных соединений ER-плазма-мембрана с помощью калиевых каналов Kv2.1. J. Cell Sci. 128, 2096–2105. DOI: 10.1242 / jcs.166009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Х., Ван, Ф., Ван, В., Макаревич, К. А., Чжан, Х., Кубо, Х. и др. (2012). Приток Са (2+) через каналы Са (2+) L-типа и временные каналы рецепторного потенциала активирует передачу сигналов патологической гипертрофии. J. Mol. Cell Cardiol. 53, 657–667.DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2012.08.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, С. Л., Конг, К. З., Чжан, З., Ли, З. Л., Би, Дж. Б. и Лю, X. К. (2017). TRPM7 сверхэкспрессируется при раке мочевого пузыря и способствует пролиферации, миграции, инвазии и росту опухоли. Онкол. Rep. 38, 1967–1976. DOI: 10.3892 / or.2017.5883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия-Элиас, А., Мрконич, С., Юнг, К., Пардо-Пастор, К., Висенте Р. и Вальверде М. А. (2014). Канал TRPV4. Handb. Exp. Pharmacol. 222, 293–319. DOI: 10.1007 / 978-3-642-54215-2_12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гардель, М. Л., Шнайдер, И. К., Аратин-Шаус, Ю., и Уотерман, К. М. (2010). Механическая интеграция актина и динамика адгезии в миграции клеток. Annu. Rev. Cell Dev. Биол. 26, 315–333. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.011209.122036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гэн, Л., Берроу, К. Р., Ли, Х. П., и Уилсон, П. Д. (2000). Модификация состава мультибелковых комплексов полицистина-1 путем фосфорилирования кальция и тирозина. Biochim. Биофиз. Acta 1535, 21–35. DOI: 10.1016 / s0925-4439 (00) 00079-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джанноне, Г., Дубин-Талер, Б. Дж., Россье, О., Цай, Ю., Чага, О., Цзян, Г., и др. (2007). Ламеллиподиальный актин механически связывает активность миозина с образованием сайтов адгезии. Cell 128, 561–575. DOI: 10.1016 / j.cell.2006.12.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Giannone, G., Rondé, P., Gaire, M., Beaudouin, J., Haiech, J., Ellenberg, J., et al. (2004). Повышение уровня кальция локально запускает разрушение фокальной адгезии и увеличивает резидентность киназы фокальной адгезии в фокальных адгезиях. J. Biol. Chem. 279, 28715–28723. DOI: 10.1074 / jbc.M404054200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гоэль, М., Синкинс, В., Кейтли, А., Кинтер, М., и Шиллинг, В. П. (2005). Протеомный анализ TRPC5- и TRPC6-связывающих партнеров выявляет взаимодействие с плазмалеммой Na (+) / K (+) - АТФазой. Pflugers Arch. 451, 87–98. DOI: 10.1007 / s00424-005-1454-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гонсалес, А. Л., Янг, Ю., Салливан, М. Н., Сандерс, Л., Дабертран, Ф., Хилл-Юбэнкс, Д. К. и др. (2014). PLCgamma1-зависимая, чувствительная к силе сигнальная сеть в миогенном сужении церебральных артерий. Sci. Сигнал. 7: 2004732. DOI: 10.1126 / scisignal.2004732

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gopal, S., Sogaard, P., Multhaupt, H.A., Pataki, C., Okina, E., Xian, X., et al. (2015). Трансмембранные протеогликаны контролируют активируемые растяжением каналы, чтобы установить уровни кальция в цитозоле. J. Cell Biol. 210, 1199–1211. DOI: 10.1083 / jcb.201501060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Госвами, К., Кун, Дж., Хеппенстолл, П. А., Хучо, Т. (2010). Важность взаимодействия неселективных катионных каналов TRPV4 с цитоскелетом и их реципрокная регуляция в культивируемых клетках. PLoS One 5: 0011654. DOI: 10.1371 / journal.pone.0011654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грека А., Наварро Б., Оанча Э., Дагган А. и Клэпхэм Д. Э. (2003). TRPC5 является регулятором длины нейритов гиппокампа и морфологии конусов роста. Нат.Neurosci. 6, 837–845. DOI: 10.1038 / nn1092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гильбер, А., Готье, М., Деннин-Дутиль, И., Харен, Н., Севестр, Х., и Уадид-Ахидуш, Х. (2009). Доказательства того, что TRPM7 необходим для пролиферации клеток рака груди. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 297, C493 – C502. DOI: 10.1152 / ajpcell.00624.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гильбер, А., Готье, М., Dhennin-Duthille, I., Rybarczyk, P., Sahni, J., Sevestre, H., et al. (2013). Временный рецепторный потенциал меластатин 7 участвует в эстроген-отрицательной миграции метастатических клеток рака молочной железы через свой киназный домен. Eur. J. Cancer 49, 3694–3707. DOI: 10.1016 / j.ejca.2013.07.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хикс, К., О’Нил, Р. Г., Дубинский, В. С., и Браун, Р. К. (2010). TRPC-опосредованное сокращение актин-миозина является критическим для разрушения ГЭБ после гипоксического стресса. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 298, C1583 – C1593. DOI: 10.1152 / ajpcell.00458.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хорвиц, А., Дугган, К., Бак, К., Беккер, М. К., и Берридж, К. (1986). Взаимодействие рецептора фибронектина плазматической мембраны с талином - трансмембранная связь. Природа 320, 531–533. DOI: 10.1038 / 320531a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хайнс, Р. О. (1992).Интегрины: универсальность, модуляция и передача сигналов в клеточной адгезии. Ячейка 69, 11–25. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (92)

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jiang, L., Ding, J., Tsai, H., Li, L., Feng, Q., Miao, J., et al. (2011). Избыточная экспрессия временного катионного канала 6 рецепторного потенциала в подоцитах вызывает перестройку цитоскелета за счет увеличения внутриклеточной активации Ca2 + и RhoA. Exp. Биол. Med. 236, 184–193. DOI: 10.1258 / EBM.2010.010237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джоли, Д., Ишибе, С., Никель, К., Ю, З., Сомло, С., и Кэнтли, Л. Г. (2006). 1-С-концевой фрагмент полицистина стимулирует ERK-зависимое распространение почечных эпителиальных клеток. J. Biol. Chem. 281, 26329–26339. DOI: 10.1074 / jbc.m601373200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кирмиз, М., Паласио, С., Тапа, П., Кинг, А. Н., Сак, Дж. Т., и Триммер, Дж.С. (2018). Ремоделирование нейрональных соединений ER-PM является консервативной непроводящей функцией ионных каналов плазматической мембраны Kv2. Мол. Биол. Cell 29, 2410–2432. DOI: 10.1091 / mbc.E18-05-0337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Копанска К.С., Алчейх Ю., Станева Р., Виньевич Д. и Бец Т. (2016). Силы растяжения, исходящие от раковых сфероидов, способствуют инвазии опухоли. PLoS One 11: e0156442. DOI: 10.1371 / journal.pone.0156442

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Койперс, А.Дж., Миддельбек Дж. И ван Леувен Ф. Н. (2012). Механорегуляция динамики цитоскелета TRP-каналами. Eur. J. Cell Biol. 91, 834–846. DOI: 10.1016 / j.ejcb.2012.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кувахара, К., Ван, Ю., МакЭналли, Дж., Ричардсон, Дж. А., Бассел-Даби, Р., Хилл, Дж. А. и др. (2006). TRPC6 выполняет сигнальную цепь кальциневрина во время патологического ремоделирования сердца. J. Clin. Вкладывать деньги. 116, 3114–3126.DOI: 10.1172 / jci27702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лауффенбургер, Д. А., и Хорвиц, А. Ф. (1996). Миграция клеток: физически интегрированный молекулярный процесс. Cell 84, 359–369. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 81280-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаукайтис, К. М., Уэбб, Д. Дж., Донайс, К., и Хорвиц, А. Ф. (2001). Дифференциальная динамика альфа 5 интегрина, паксиллина и альфа-актинина во время образования и разрушения спаек в мигрирующих клетках. J. Cell Biol. 153, 1427–1440. DOI: 10.1083 / jcb.153.7.1427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаунай П., Ченг Х., Сривацан С., Пеннер Р., Флейг А. и Кинет Дж. П. (2004). TRPM4 регулирует колебания кальция после активации Т-клеток. Science 306, 1374–1377. DOI: 10.1126 / science.1098845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоусон, М.А., и Максфилд, Ф.Р. (1995). Са (2 +) - и кальциневрин-зависимый рециклинг интегрина к фронту мигрирующих нейтрофилов. Природа 377, 75–79. DOI: 10.1038 / 377075a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, В. Х., Чунг, Л. Ю., Мон, Н. Н., Лу, С., Лин, К., Панг, Б. и др. (2016). TRPV4 регулирует экстравазацию клеток рака груди, жесткость и актиновую кору. Sci. Реп. 6: 27903. DOI: 10.1038 / srep27903

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Ф., Абуараб Н. и Сивапрасадарао А. (2016). Взаимная регуляция ремоделирования актинового цитоскелета и миграции клеток с помощью Ca2 + и Zn2 +: роль каналов TRPM2. J. Cell Sci. 129, 2016–2029. DOI: 10.1242 / jcs.179796

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю К. и Монтелл К. (2015). Принудительное открытие каналов TRP: механическое закрытие как объединяющий механизм активации. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 460, 22–25. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2015.02.067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Locascio, A., и Nieto, M.A. (2001). Движения клеток во время развития позвоночных: интегрированное поведение тканей по сравнению с миграцией отдельных клеток. Curr. Opin. Genet. Dev. 11, 464–469. DOI: 10.1016 / s0959-437x (00) 00218-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луис, М., Зану, Н., Ван Шур, М., и Гейли, П. (2008). TRPC1 регулирует миграцию и дифференцировку скелетных миобластов. J. Cell Sci. 121 (Pt 23), 3951–3959. DOI: 10.1242 / jcs.037218

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ластер, А. Д., Алон, Р., и фон Андриан, У. Х.(2005). Миграция иммунных клеток при воспалении: настоящие и будущие терапевтические цели. Нат. Иммунол. 6, 1182–1190. DOI: 10.1038 / ni1275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэтьюз, Б. Д., Тодети, К. К., Тителл, Дж. Д., Маммото, А., Оверби, Д. Р., и Ингбер, Д. Э. (2010). Сверхбыстрая активация ионных каналов TRPV4 механическими силами, приложенными к интегринам бета1 клеточной поверхности. Integr. Биол. 2, 435–442. DOI: 10.1039 / c0ib00034e

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэн, X., Cai, C., Wu, J., Cai, S., Ye, C., Chen, H., et al. (2013). TRPM7 опосредует миграцию и инвазию клеток рака молочной железы через путь MAPK. Cancer Lett. 333, 96–102. DOI: 10.1016 / j.canlet.2013.01.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миддельбек, Дж., Койперс, А. Дж., Хеннеман, Л., Виссер, Д., Эйдхоф, И., ван Хорссен, Р., и др. (2012). TRPM7 необходим для метастазирования клеток опухоли груди. Cancer Res. 72, 4250–4261. DOI: 10.1158 / 0008-5472.can-11-3863

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Михара, Х., Будака, А., Шибасаки, К., Яманака, А., Сугияма, Т., и Томинага, М. (2010). Участие активации TRPV2 в движении кишечника через производство оксида азота у мышей. J. Neurosci. 30, 16536–16544. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4426-10.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моне, М., Гкика, Д., Легенький, В., Пуртье, А., Vanden Abeele, F., Bidaux, G., et al. (2009). Лизофосфолипиды стимулируют миграцию клеток рака простаты через активацию канала TRPV2. Biochim. Биофиз. Acta 1793, 528–539. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2009.01.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моне, М., Лехенки, В., Гакьер, Ф., Фирлей, В., Ванденберге, М., Роудбараки, М., и др. (2010). Роль катионного канала TRPV2 в стимулировании миграции рака простаты и прогрессирования устойчивости к андрогенам. Cancer Res. 70, 1225–1235. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мрконич С., Гарсиа-Элиас А., Пардо-Пастор К., Базелльерес Э., Трепат X., Вриенс Дж. И др. (2015). TRPV4 участвует в установлении замыкающих адгезий и направленной персистенции мигрирующих клеток. Pflugers Arch. 467, 2107–2119. DOI: 10.1007 / s00424-014-1679-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Накаяма, Х., Вилкин, Б. Дж., Боди, И., и Молькентин, Дж. Д. (2006). Кальциневрин-зависимая кардиомиопатия активируется TRPC в сердце взрослой мыши. FASEB J. 20, 1660–1670. DOI: 10.1096 / fj.05-5560com

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нилиус Б., Овсяник Г. (2011). Семейство переходных рецепторных потенциалов ионных каналов. Genome Biol. 12, 2011–2012.

Google Scholar

Нумага, Т., Нисида, М., Киёнака, С., Като, К., Катано, М., Мори, Э. и др. (2010). Приток Ca2 + и белковый каркас через TRPC3 поддерживают активацию PKCbeta и ERK в B-клетках. J. Cell Sci. 123 (Pt 6), 927–938. DOI: 10.1242 / jcs.061051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Онохара Н., Нисида М., Иноуэ Р., Кобаяши Х., Сумимото Х., Сато Ю. и др. (2006). TRPC3 и TRPC6 необходимы для гипертрофии сердца, индуцированной ангиотензином II. EMBO J. 25, 5305–5316.DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601417

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Otsuguro, K.-I., Tang, J., Tang, Y., Xiao, R., Freichel, M., Tsvilovsky, V., et al. (2008). Специфическое для изоформ ингибирование канала TRPC4 фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом. J. Biol. Chem. 283, 10026–10036. DOI: 10.1074 / jbc.M707306200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оулиди А., Бохобза А., Гкика Д., Ванден Абиеле Ф., Lehen’kyi, V., Ouafik, L., et al. (2013). TRPV2 опосредует адреномедуллин-стимуляцию адгезии, миграции и инвазии раковых клеток простаты и уротелия. PLoS One 8: e64885. DOI: 10.1371 / journal.pone.0064885

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Прайс, Л. С., Лангеслаг, М., тен Клоостер, Дж. П., Хордейк, П. Л., Джалинк, К., и Коллард, Дж. Г. (2003). Передача сигналов кальция регулирует транслокацию и активацию Rac. J. Biol. Chem. 278, 39413–39421. DOI: 10.1074 / jbc.m302083200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рахаман, С. О., Гроув, Л. М., Паручури, С., Саузерн, Б. Д., Абрахам, С., Нисе, К. А., и др. (2014). TRPV4 опосредует дифференцировку миофибробластов и фиброз легких у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 124, 5225–5238. DOI: 10.1172 / JCI75331

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Речек Д., Берриман М. и Бретчер А.(1997). Идентификация EBP50: PDZ-содержащий фосфопротеин, который ассоциируется с членами семейства эзрин-радиксин-моэзин. J. Cell Biol. 139, 169–179. DOI: 10.1083 / jcb.139.1.169

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ридли А. Дж. И Холл А. (1992). Небольшой GTP-связывающий белок rho регулирует сборку фокальных спаек и актиновых стрессовых волокон в ответ на факторы роста. Cell 70, 389–399. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (92) -7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ридли, А.J., Schwartz, M.A., Burridge, K., Firtel, R.A., Ginsberg, M.H., Borisy, G., et al. (2003). Миграция клеток: интеграция сигналов спереди назад. Наука 302, 1704–1709. DOI: 10.1126 / science.10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Rybarczyk, P., Vanlaeys, A., Brassart, B., Dhennin-Duthille, I., Chatelain, D., Sevestre, H., et al. (2017). Канал меластатина 7 с временным рецепторным потенциалом регулирует инвазию раковых клеток поджелудочной железы через путь Hsp90alpha / uPA / MMP2. Неоплазия 19, 288–300. DOI: 10.1016 / j.neo.2017.01.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ryskamp, ​​D. A., Frye, A. M., Phuong, T. T., Yarishkin, O., Jo, A. O., Xu, Y., et al. (2016). TRPV4 регулирует гомеостаз кальция, ремоделирование цитоскелета, обычный отток и внутриглазное давление в глазу млекопитающих. Sci. Реп. 6: 30583. DOI: 10.1038 / srep30583

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шариф-Наейни, Р., Dedman, A., Folgering, J.H., Duprat, F., Patel, A., Nilius, B., et al. (2008). Каналы TRP и механосенсорная трансдукция: понимание артериального миогенного ответа. Pflugers Arch. 456, 529–540. DOI: 10.1007 / s00424-007-0432-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шибасаки К., Мураяма Н., Оно К., Ишизаки Ю. и Томинага М. (2010). TRPV2 усиливает отрастание аксонов за счет его активации за счет растяжения мембраны в развивающихся сенсорных и двигательных нейронах. J. Neurosci. 30, 4601–4612. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5830-09.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шин, С. Х., Ли, Э. Дж., Хён, С., Чун, Дж., Ким, Ю., и Кан, С. С. (2012). Фосфорилирование остатка Ser 824 TRPV4 предпочитает связываться с F-актином, чем с микротрубочками для увеличения площади поверхности клетки. Cell. Сигнал. 24, 641–651. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2011.11.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сигель Р., Уорд, Э., Броули, О., Джемал, А. (2011). Статистика рака, 2011 г .: влияние устранения социально-экономических и расовых различий на преждевременную смерть от рака. CA Cancer J. Clin. 61, 212–236. DOI: 10.3322 / caac.20121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зингер И. И. (1982). Ассоциация фибронектина и винкулина с очаговыми контактами и стрессовыми волокнами в неподвижных фибробластах хомяка. J. Cell Biol. 92, 398–408. DOI: 10.1083 / jcb.92.2.398

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сингх И., Кнежевич Н., Ахмед Г. У., Кини В., Малик А. Б. и Мехта Д. (2007). Galphaq-TRPC6-опосредованное проникновение Ca2 + индуцирует активацию RhoA и, как следствие, изменение формы эндотелиальных клеток в ответ на тромбин. J. Biol. Chem. 282, 7833–7843. DOI: 10.1074 / jbc.M608288200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смани Т., Дионисио Н., Лопес Х.Дж., Берна-Эрро, А., Росадо, Дж. А. (2014). Цитоскелетные и каркасные белки как структурные и функциональные детерминанты TRP-каналов. Biochim. Биофиз. Acta Biomemb. 1838, 658–664. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2013.01.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Су, Л. Т., Агапито, М. А., Ли, М., Симонсон, В. Т., Хаттенлохер, А., Хабас, Р. и др. (2006). TRPM7 регулирует клеточную адгезию, контролируя кальций-зависимую протеазу кальпаин. J. Biol. Chem. 281, 11260–11270. DOI: 10.1074 / jbc.m512885200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Су, Л. Т., Лю, В., Чен, Х. К., Гонсалес-Паган, О., Хабас, Р., и Раннелс, Л. В. (2011). TRPM7 регулирует поляризованные движения клеток. Biochem. J. 434, 513–521. DOI: 10.1042 / BJ20101678

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сугио, С., Нагасава, М., Кодзима, И., Ишизаки, Ю., и Шибасаки, К.(2017). Временная активация ваниллоида 2 рецепторного потенциала посредством фокальной механической стимуляции требует взаимодействия с актиновым цитоскелетом и усиливает подвижность конуса роста. FASEB J. 31, 1368–1381. DOI: 10.1096 / fj.201600686RR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Судзуки М., Хирао А. и Мизуно А. (2003). Связанный с микротрубочками [скорректированный] белок 7 увеличивает мембранную экспрессию временного рецепторного потенциала ваниллоида 4 (TRPV4). J. Biol. Chem. 278, 51448–51453. DOI: 10.1074 / jbc.M308212200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Талмадж, Дж. Э., и Фидлер, И. Дж. (2010). Столетняя серия AACR: биология метастазов рака: историческая перспектива. Cancer Res. 70, 5649–5669. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан, Д. Д., и Герлах, Б. Д. (2017). Роль и регуляция актинового цитоскелета, промежуточных филаментов и микротрубочек в миграции гладкомышечных клеток. Respir. Res. 18, 017–0544.

Google Scholar

Tang, Y., Tang, J., Chen, Z., Trost, C., Flockerzi, V., Li, M., et al. (2000). Ассоциация изоферментов trp4 и фосфолипазы C млекопитающих с белком, содержащим домен PDZ. NHERF. J. Biol. Chem. 275, 37559–37564. DOI: 10.1074 / jbc.m006635200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тэпп, Х., Аль-Наггар, И. М., Ярмола, Э. Г., Харрисон, А., Шоу, Г., Эдисон, А.S., et al. (2005). MARCKS - это естественно развернутый белок с недоступным сайтом связывания актина: свидетельство дальнодействующих внутримолекулярных взаимодействий. J. Biol. Chem. 280, 9946–9956. DOI: 10.1074 / jbc.M414614200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тиан Д., Якобо С. М. П., Биллинг Д., Розкалне А., Гейдж С. Д., Анагностоу Т. и др. (2010). Антагонистическая регуляция динамики актина и подвижности клеток с помощью каналов TRPC5 и TRPC6. Sci.Сигнал. 3: ra77. DOI: 10.1126 / scisignal.2001200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цай, Ф. К., и Мейер, Т. (2012). Импульсы Ca2 + контролируют локальные циклы ретракции и адгезии ламеллиподий вдоль фронта мигрирующих клеток. Curr. Биол. 22, 837–842. DOI: 10.1016 / j.cub.2012.03.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виссер, Д., Мидделбек, Дж., Ван Леувен, Ф. Н. и Джалинк, К. (2014).Функция и регуляция канальной киназы TRPM7 при здоровье и болезни. Eur. J. Cell Biol. 93, 455–465. DOI: 10.1016 / j.ejcb.2014.07.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вебер К. С., Хилднер К., Мерфи К. М. и Аллен П. М. (2010). Trpm4 по-разному регулирует функцию Th2 и Th3, изменяя передачу сигналов кальция и локализацию NFAT. J. Immunol. 185, 2836–2846. DOI: 10.4049 / jimmunol.1000880

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вэй, К., Ван, X., Чен, М., Оуян, К., Сонг, Л.С., и Ченг, Х. (2009). Мерцание кальция управляет миграцией клеток. Природа 457, 901–905. DOI: 10.1038 / nature07577

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вэй, С. К., Янг, Дж. (2016). Форсирование метастазов опухоли: взаимодействие между жесткостью ткани и эпителиально-мезенхимальным переходом. Trends Cell Biol. 26, 111–120. DOI: 10.1016 / j.tcb.2015.09.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уилсон, П.Д., Гэн, Л., Ли, X., и Берроу, К. Р. (1999). Продукт гена PKD1, «полицистин-1», представляет собой фосфорилированный по тирозину белок, который совместно с альфа2бета1-интегрином образует очаговые кластеры в прикрепленном почечном эпителии. Lab. Вкладывать деньги. 79, 1311–1323.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Виноград-Кац, С. Э., Фасслер, Р., Гейгер, Б., и Легат, К. Р. (2014). Адгезома интегрина: от генов и белков до болезней человека. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 273–288.DOI: 10.1038 / nrm3769

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, S.Z., Muraki, K., Zeng, F., Li, J., Sukumar, P., Shah, S., et al. (2006). Кальциевый канал, активируемый сфингозин-1-фосфатом, регулирует подвижность гладкомышечных клеток сосудов. Circ. Res. 98, 1381–1389. DOI: 10.1161 / 01.res.0000225284.36490.a2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йи, Н. С., Кази, А. А., Ли, К., Янг, З., Берг, А., и Йи, Р.К. (2015). Аберрантная сверхэкспрессия ионных каналов TRPM7 при раке поджелудочной железы: требуется для инвазии раковых клеток и участвует в росте и метастазировании опухоли. Biol. Открыть 4, 507–514. DOI: 10.1242 / bio.20137088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Инь, Дж., И Кюблер, В. М. (2010). Механотрансдукция по каналам TRP: общие концепции и особая роль в сосудистой сети. Cell Biochem. Биофиз. 56, 1–18. DOI: 10.1007 / s12013-009-9067-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зайдель-Бар Р., Баллестрем К., Кам З. и Гейгер Б. (2003). Ранние молекулярные события в сборке матричных адгезий на переднем крае мигрирующих клеток. J. Cell Sci. 116 (Pt 22), 4605–4613. DOI: 10.1242 / jcs.00792

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжун, К., Хшановска-Водницка, М., Браун, Дж., Шауб, А., Белкин, А. М., и Берридж, К.(1998). Rho-опосредованная сократимость обнажает скрытый участок в фибронектине и индуцирует сборку фибронектинового матрикса. J. Cell Biol. 141, 539–551. DOI: 10.1083 / jcb.141.2.539

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжу, X., Цзян, М., Пейтон, М., Булай, Г., Херст, Р., и Стефани, Э. (1996). trp, новое семейство генов млекопитающих, необходимое для активированного агонистами емкостного входа Ca2 +. Cell 85, 661–671. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 81233-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

границ | Каннабиноидные лиганды, нацеленные на каналы TRP

Введение

Каналы транзиентного рецепторного потенциала (TRP) представляют собой суперсемейство трансмембранных ионных каналов, участвующих в трансдукции в ответ на множество химических и физических стимулов.Состоящие из четырех субъединиц с 6 трансмембранными спиралями (S1 – S6) каждая, каналы TRP могут гомо- или гетеротетрамеризоваться, создавая поры для проникновения катионов, которые расположены между спиралями 5 и 6 (Caterina, 2014). Эти каналы находятся в плазматической мембране и могут пропускать несколько типов моно- и двухвалентных катионов однофайловым способом через поры после воздействия стимула. Каналы TRP также используются как сенсоры многих физиологических и патологических процессов, включая зуд, температурные ощущения, рак, генетические нарушения и боль (Perálvarez-Marín et al., 2012; Vay et al., 2012; Катерина, 2014).

Cannabis Sativa веками использовалась для лечения заболеваний, включая хроническую боль, и многочисленные прецеденты в литературе подтверждают роль фитогенных и эндогенных каннабиноидов как модуляторов боли (Caterina, 2014). Хроническая боль - серьезная и сложная проблема, которая включает в себя множество различных состояний, симптомов и путей. После стимуляции ноцицепторов генерируются потенциалы действия, которые затем передаются в мозг, что приводит к ощущению боли (Vay et al., 2012). В настоящее время наиболее эффективным способом лечения хронической боли являются опиоиды, однако опиоидная система также влияет на центр вознаграждения, и длительное употребление опиоидов может привести к аддиктивному поведению (Сторожук и Жолос, 2018). Поскольку этиология, связанная с болью, и механизмы действия, лежащие в основе гиперчувствительности, разнообразны, нацеливание на ионные каналы, которые способствуют обнаружению стимулов, может быть эффективным подходом в лечении болевых синдромов (Levine and Alessandri-Haber, 2007). После клонирования TRPV1 в ганглиях задних корешков (DRG) были обнаружены по крайней мере пять других каналов TRP, которые также могут быть обнаружены в первичных соматосенсорных нейронах.Эти каналы были идентифицированы как сенсорные преобразователи, которые могут участвовать в генерации болезненных ощущений, вызванных тепловыми, механическими или химическими стимулами, что делает их желательной мишенью при разработке методов лечения хронических болевых синдромов (Levine and Alessandri-Haber, 2007). Одной из особенностей, которую пытаются использовать эти TRP-каналы, особенно TRPV1, является десенсибилизация. При активации TRPV1 быстро теряет чувствительность, делая канал невосприимчивым к дальнейшей стимуляции.Считается, что этот механизм лежит в основе парадоксального обезболивающего эффекта TRPV1 и может объяснять снижение нейрональной активности при активации других TRP-каналов (Iannotti et al., 2014). Этот парадоксальный обезболивающий эффект лежит в основе кремов на основе капсаицина от хронической боли (De Petrocellis et al., 2011a). Однако резкость таких соединений, как капсаицин, может вызывать побочные эффекты со стороны сосудов и дыхательных путей при системном введении (Luongo et al., 2012). По этой причине желательно использование не острых соединений для активации и, следовательно, десенсибилизации TRP-каналов.

Было показано, что нацеливание на эндоканнабиноидную систему является многообещающей стратегией для модуляции боли (Woodhams et al., 2017). Фактически, активация каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, а также ингибирование дезактивации эндоканнабиноидов (блокада захвата или деградации эндоканнабиноидов) показали антиноцицептивные ответы (Guindon and Hohmann, 2009). Фармакологические данные свидетельствуют о том, что каннабиноиды и эндоканнабиноиды нацелены в большей степени, чем на канонические каннабиноидные рецепторы (Morales and Reggio, 2017; Morales et al., 2017, 2018). Имеются данные, свидетельствующие о том, что некоторые каналы TRP (TRPV1–4, TRPA1 и TRPM8) могут модулироваться каннабиноидами, обеспечивая многообещающий многоцелевой подход к лечению боли. Интересно, что CB1 предположительно колокализуется с TRP-каналами, такими как TRPV1, в сенсорных нейронах и нейронах головного мозга (Ahluwalia et al., 2003; Price et al., 2004; Cristino et al., 2006), в то время как CB2 колокализуется с этим каналом в сенсорных нейронах. нейроны и остеокласты (Ананд и др., 2008; Росси и др., 2009). Этот паттерн экспрессии делает возможным согласованные действия для модуляции ноцицептивных ответов, а также синергетический функциональный эффект каннабиноидных лигандов.

Суперсемейство TRP млекопитающих состоит из шести подсемейств: канонических (TRPC), ваниллоидных (TRPV), полицистина (TRPP), муколипина (TRPML), анкирина (TRPA) и меластатина (TRPM; Winter et al., 2013). В суперсемействе TRP 28 каналов. Шесть из этих каналов могут активироваться различными эндогенными, фитогенными и синтетическими каннабиноидами, а также другими физическими и химическими стимулами. Эти шесть каналов, TRPV1-TRPV4, TRPA1 и TRPM8, называются ионотропными каннабиноидными рецепторами и находятся в центре внимания этого обзора.

Все каналы TRP имеют схожий топологический профиль: шесть трансмембранных спиралей, короткая спираль поры и петля поры. Однако есть некоторые структурные расхождения, которые характеризуют каждый класс TRP-каналов. Основное различие между тремя обсуждаемыми здесь подсемействами заключается в вариабельности количества доменов с анкириновыми повторами (ARD), расположенных на N-конце рецептора. Каналы ваниллоидного типа несут различное количество анкириновых повторов; подсемейство Ankyrin имеет большое количество повторов; а в подсемействе TRPM отсутствуют анкириновые повторы.Топология рассмотренных здесь каналов изображена на рисунке 1. Например, на N-концевой стороне TRPV1 лежит серия единиц анкириновых повторов, которые формируют ARD (рисунок 2). Каждый блок содержит две короткие антипараллельные альфа-спирали и петлю из пальца, которая простирается под углом 90 ° от оси спиралей (Hellmich and Gaudet, 2014). TRPV1, в частности, содержит шесть из этих повторяющихся единиц на каждом мономере, который формирует вогнутую поверхность, используемую для взаимодействия с другими белками, такими как кальмодулин (CaM) и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K; Nilius and Szallasi, 2014).Точно так же TRPA1 также содержит ARD, и этот класс ионных каналов был назван в честь необычно большого количества анкириновых повторов, которые он содержит (Рисунок 3). Один из мотивов, обнаруженных в TRPA1 и TRPM8, который не присутствует в подсемействе ваниллоидов, представляет собой C-концевую тетрамерную спиральную спираль (Рисунки 3A, B), которая опосредует взаимодействия между субъединицами и важна для транспортировки и функционирования (Paulsen et al., 2015; Инь и др., 2018). Еще одно большое структурное различие между подсемействами TRPV, TRPA и TRPM - это блок TRP.TRP-бокс представляет собой длинную спираль, которая параллельна мембране на С-концевой стороне рецептора, и может быть обнаружена как в TRPV1, так и в TRPM8 (рис. 2). Хотя он канонически не присутствует в TRPA1 из-за его расположения ниже внутренней створки (рис. 3A), α-спираль, которая отходит от С-концевой стороны рецептора, топологически и структурно аналогична TRP-боксу (Hellmich and Gaudet, 2014; Paulsen et al., 2015). Несмотря на топологические различия между TRPV1-V4, TRPA1 и TRPM8, все они реагируют на определенные каннабиноиды и поэтому классифицируются как ионотропные каннабиноидные рецепторы.

Рисунок 1 . Общая топология каналов транзиентного рецепторного потенциала (TRP), обсуждаемых в этом обзоре: TRPV1–4, TRPA1 и TRPM8.

Рисунок 2 . Липидный вид TRPV1 адаптирован из PDB: 3J5P. Домен с анкириновым повтором (ARD) показан красным, трансмембранные спирали показаны желтым, TRP-домен показан фиолетовым, а внутриклеточные области (ICR) и внеклеточные области (ECR) показаны зеленым. Разделы опущены для ясности.

Рисунок 3.(A) Вид липидов TRPA1, адаптированный из PDB: 3J9P. ARD показан красным, трансмембранная область (TMR) показана желтым, TRP-подобный домен показан фиолетовым, ICR и ECR показаны зеленым, а спиральная спираль показана розовым. Разделы опущены для ясности. (B) Внутриклеточный вид TRPA1 адаптирован из PDB: 3J9P. Спиральная катушка показана розовым цветом. Разделы опущены для ясности.

Многие эндогенные и экзогенные соединения активируют рецепторы, обнаруженные в суперсемействе TRP.Натуральные, едкие соединения, такие как капсаицин и аллицин из перца чили и чеснока соответственно, могут активировать и блокировать определенные каналы TRP. В дополнение к этим острым соединениям шесть каналов TRP, которые составляют ионотропные каннабиноидные рецепторы, также могут модулироваться эндогенными, фитогенными и синтетическими каннабиноидами. Например, эндоканнабиноид анандамид (AEA, фиг.4) был первым эндогенным агонистом TRPV1, идентифицированным в ходе исследования сосудорасширяющего действия AEA (Zygmunt et al., 1999). N -арахидонилдофамин (NADA, фиг. 4) и AEA были идентифицированы как первые эндогенные антагонисты TRPM8 (De Petrocellis et al., 2007). Δ 9 -тетрагидроканнабинол (Δ 9 -THC, фиг. 5) наиболее эффективно действует на TRPV2; умеренно модулирует TRPV3, TRPV4, TRPA1 и TRPM8; но, по-видимому, не модулирует TRPV1 (De Petrocellis et al., 2011b). Было показано, что каннабидиол (CBD, рисунок 5) обладает многими полезными свойствами, включая противовоспалительное действие.CBD имеет небольшое сродство к рецепторам CB1 и CB2, но, как сообщается, наиболее эффективен в отношении каналов TRPV1 и TRPM8 (De Petrocellis et al., 2011b). Было обнаружено, что обычный синтетический каннабиноид, известный своим использованием в качестве агониста CB1, WIN55,212-2 (рис. 6), оказывает обезболивающее, снижая чувствительность как к TRPV1, так и к TRPA1 (Ruparel et al., 2011).

Рисунок 4 . Структура выбранных эндоканнабиноидов, нацеленных на каналы TRP.

Рисунок 5 .Структура выбранных растительных каннабиноидных лигандов, нацеленных на каналы TRP.

Рисунок 6 . Структура выбранных синтетических каннабиноидных лигандов, нацеленных на каналы TRP: (A) производных аминоалкииндола; (B) производные арилпиразола; (C) синтетические аналоги фитоканнабиноидов.

Существует гораздо больше каннабиноидных лигандов, нацеленных на ионотропные каннабиноидные рецепторы. В этом обзоре мы даем обзор и классификацию различных каннабиноидных лигандов, которые модулируют ионотропные каннабиноидные рецепторы, и исследуем терапевтический потенциал этих лигандов.

TRPV1

TRPV1, также известный как рецептор капсаицина, представляет собой полимодальный неселективный катионный канал, экспрессируемый всеми основными классами ноцицептивных нейронов, и важен для обнаружения вредных стимулов (Vay et al., 2012; Caterina, 2014). Ионные каналы, включая TRPV1, обычно находятся в плазматической мембране и образуют проход от одной стороны мембраны к другой (De Petrocellis et al., 2017). После активации поры TRPV1 открываются и позволяют ионам переходить с одной стороны мембраны на другую.TRPV1 может быть активирован рядом эндогенных и экзогенных стимулов, включая тепло, N -ациламиды, производные арахидоновой кислоты (АК), ваниллоиды, протоны и каннабиноиды (De Petrocellis et al., 2017).

Два агониста, капсаицин и резинифератоксин (RTX), сильно активируют TRPV1 и вызывают сильное жжение. После активации кальций предпочтительно перемещается через поры, проникает в клетку и стимулирует ряд кальций-зависимых процессов, которые в конечном итоге приводят к десенсибилизации канала.После десенсибилизации канал входит в рефрактерный период, когда он больше не может реагировать на дальнейшую стимуляцию, что приводит к парадоксальному обезболивающему эффекту этих соединений (Iannotti et al., 2014). Однако капсаицин и RTX могут вызывать удаление ноцицептивных окончаний. Это, в свою очередь, может привести к потере способности идентифицировать стимулы, потенциально повреждающие ткани, в будущем (Chung and Campbell, 2016). В связи с этим были и изучаются различные способы снижения чувствительности канала без болезненных или абляционных эффектов.

Один из способов, который был исследован, - это модуляция каналов TRP каннабиноидами. Эндоканнабиноиды - это эндогенные лиганды, которые активируют рецепторы CB1 и CB2, но они также активируют рецепторы ионотропных каннабиноидов. AEA (рис. 4), ациламид N- , был первым эндогенным агонистом, активировавшим TRPV1 (Zygmunt et al., 1999). AEA имеет такое же сродство к связыванию, что и капсаицин, хотя капсаицин значительно более эффективен (Storozhuk and Zholos, 2018).Пальмитоилэтаноламид (PEA, рис. 4), родственный AEA, имеет низкое сродство к рецепторам CB1 и CB2, но активирует TRPV1, хотя и в очень высоких концентрациях (Petrosino et al., 2016). Однако Петрозино и его коллеги показали, что PEA усиливает эффекты AEA как на каннабиноидные рецепторы, так и на TRPV1, ингибируя деградацию AEA (De Petrocellis and Di Marzo, 2005; Petrosino et al., 2016).

Другие N -ациламиды также проявили активность в отношении TRPV1. Аналоги AEA, такие как NADA и N- олеоил DA (OLDA), структурно подобны как капсаицину, так и AEA, и было показано, что они активируют рецепторы TRPV1 и TRPV4 (Huang et al., 2002; Raboune et al., 2014). N- ацил-ГАМК (NGABA), N- ациласпарагиновая кислота (NAsp), N- ацилглицин (NGly) и N- ацилсерин (NSer) также обладают значительной агонистической активностью в отношении TRPV1 (Raboune и др., 2014).

Помимо капсаицина и RTX, многие другие стимулы, включая тепло, протоны и фитоканнабиноиды, могут активировать TRPV1 (Millan, 1999; Vandewauw et al., 2018). Как сообщили Бизогно и его коллеги в 2001 году, было показано, что CBD действует как агонист TRPV1 в клетках HEK-TRPV1 без абляционных эффектов капсаицина и RTX (Bisogno et al., 2001; De Petrocellis et al., 2011b). Другое исследование, проведенное Ligresti et al. (2006) предполагают, что CBD может индуцировать апоптоз в клетках карциномы молочной железы посредством прямой или косвенной активации CB 2 и / или TRPV1. CBD и его фитоканнабиноидный аналог каннабидиварин (CBDV, рисунок 5), как было показано, действуют как отрицательные аллостерические модуляторы CB1 (Laprairie et al., 2015) или не зависят от CB1, соответственно (Hill et al., 2013). Сообщалось, что CBD активирует TRPV1 при низких микромолярных концентрациях, аналогичных CBDV, и хотя CBDV является более слабым агонистом TRPV1, чем капсаицин, он по-прежнему сохраняет высокую эффективность в отношении TRPV1 (Iannotti et al., 2014). В соответствии с этими выводами было доказано, что CBD оказывает антигипералгезическое действие, которое может быть результатом основной активации и десенсибилизации TRPV1 на периферическом и спинномозговом уровне. Это говорит о том, что CBD может иметь терапевтический потенциал против воспалительной и хронической боли (De Petrocellis et al., 2011b). В то время как многие другие фитоканнабиноиды проявляют очень слабую и часто едва поддающуюся измерению эффективность, CBD и каннабигерол (CBG, рисунок 5) оказались наиболее эффективными в отношении TRPV1 и TRPM8 (De Petrocellis et al., 2011б). Кроме того, в исследовании воздействия каннабиноидов и обогащенных каннабиноидами экстрактов Cannabis на ионотропные каналы TRP De Petrocellis et al. (2011b) обнаружили, что Δ 9 -тетрагидроканнабиварин (THCV, рис. 5) и каннабигеварин (CBGV, рис. 5) также стимулировали TRPV1, тогда как их кислотные аналоги (CBDA, CBGA) стимулировали TRPV1 в меньшей степени. Δ 9 -THC и его кислотный метаболит Δ 9 -THCA, как было обнаружено, не модулируют канал. Аналогичным образом, каннабихромен (общий анализ крови, рисунок 5) и каннабинол (CBN, рисунок 5) показали очень низкую эффективность в отношении TRPV1 (De Petrocellis et al., 2011б).

Синтетические каннабиноиды также могут модулировать TRPV1. Например, в результате совместных усилий академических кругов и фармацевтической промышленности Soethoudt et al. (2017) изучали фармакологию различных лигандов CB2. В этой работе 11 синтетических каннабиноидов были протестированы на ионотропных каннабиноидных рецепторах. Предполагаемые факторы связывания синтетического каннабиноидного лиганда в TRPV1, по-видимому, различаются среди классов синтетических каннабиноидов. Хотя способы связывания этих лигандов остаются неизвестными, в настоящее время некоторые структурные особенности могут быть выяснены из редких данных SAR.Было обнаружено, что синтетические аналоги фитоканнабиноидов HU308, HU910 и JWh233 (рис. 6), которые активируют рецепторы CB2, слабо модулируют TRPV1. Производные аминоалкилиндола и арилпиразола, хорошо известные синтетические каннабиноидные каркасы, также оценивались в этих каналах (Soethoudt et al., 2017). Среди протестированных аминоалкилиндолов лиганд CB1 / CB2 WIN55,212-2 (рисунок 6) оказался наиболее эффективным лигандом TRPV1 (Soethoudt et al., 2017). Оба энантиомера аминоалкилиндола AM1241 ( S и R , фиг. 6) имели низкую эффективность в отношении TRPV1, тогда как AM630, по-видимому, не модулировал TRPV1 в измеримых значениях.Это может указывать на то, что дигидрооксазининдольное ядро ​​WIN55,212-2 может иметь решающее значение для оптимизации активности TRPV1, в то время как объемные аминоалкилиндольные заместители и электроноакцепторные фенильные заместители также могут играть роль в этом канале. Кроме того, по этим каналам также оценивались арилпиразолы SR141716A, SR144528, AM251 и Gp-1a (фиг. 6). Было обнаружено, что SR141716A является частичным агонистом TRPV1, тогда как Gp-1a способен десенсибилизировать TRPV1 в низком микромолярном диапазоне (De Petrocellis et al., 2001; Soethoudt et al., 2017). SR144528 и AM251 не смогли модулировать этот канал. Эти результаты побуждают нас предположить, что роль хлора в хлорфенильной части SR141716A, которая является йодом в AM251, является существенной, поскольку последний галоген является слишком объемным. Более того, жесткость, придаваемая молекуле трициклом в Gp-1a, также снижает активность, в то время как более объемные пиразольные заместители SR144528 полностью отменяют активность в этом канале. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы увидеть, как эти структурные изменения влияют на режим связывания в кармане TRPV1.

Таблица 1 ниже суммирует все эти данные по эндо-, фито- и синтетическим каннабиноидам, которые были протестированы на TRPV1, вместе с их активностью, эффективностью и значениями десенсибилизации.

Таблица 1 . Функциональность фитогенных, эндогенных и синтетических каннабиноидных лигандов при переходном потенциале рецептора ваниллоида 1 (TRPV1).

TRPV2

Второй член ваниллоидного подсемейства, TRPV2, имеет 50% идентичность последовательности с TRPV1.TRPV2 широко экспрессируется в субпопуляции сенсорных нейронов среднего и большого диаметра (Vay et al., 2012; Caterina, 2014). TRPV2 нечувствителен к протонам и капсаицину, но может активироваться высокими температурами и воспалением (De Petrocellis et al., 2017). Подобно TRPV1, активация и десенсибилизация TRPV2 глубоко вовлечены в воспалительную и хроническую боль (Levine and Alessandri-Haber, 2007). Следовательно, поиск каннабиноидных лигандов, которые могут активировать и впоследствии десенсибилизировать TRPV2, может быть желательной терапевтической стратегией.

В то время как TRPV1 активируется эндогенными, фитогенными и синтетическими каннабиноидами, TRPV2 в основном активируется фитоканнабиноидами (De Petrocellis et al., 2017; Soethoudt et al., 2017). Два ациламида N- , N- ацилпролин (NPro) и N- ацилтирозин (NTyr) - единственные ациламиды N- , которые, как было показано, активируют TRPV2 с какой-либо значимостью (Raboune et al. др., 2014). Эндогенные лиганды, такие как AEA, 2-арахидоноилглицерин (2-AG, фиг.4) и NADA, практически не вызывают ответа со стороны TRPV2 (Qin et al., 2008).

Было обнаружено, что

CBD является наиболее мощным и эффективным фитоканнабиноидом, который активирует TRPV2, хотя и при несколько более низких значениях, чем TRPV1 (Qin et al., 2008; De Petrocellis et al., 2011b). CBC (Рисунок 5) и производные карбоновой кислоты CBGA и CBDA (Рисунок 5) неактивны в отношении TRPV2, в то время как кислотный метаболит Δ 9 -THC, Δ 9 -THCA (Рисунок 5) имеет более слабую активность ( De Petrocellis et al., 2011b). Δ 9 -THC был идентифицирован как самый мощный фитоканнабиноид в отношении TRPV2, хотя он не является селективным, поскольку он также активирует TRPA1 (Qin et al., 2008). Напротив, аналог Δ 9 -THC, 11-OH-Δ 9 -THC, как было обнаружено, имеет низкий ответ на TRPV2, что позволяет предположить, что гидроксильная группа каким-то образом нарушает активацию и / или режим связывания Δ 9 -THC. Однако THCV, содержащий укороченную боковую алкильную цепь (пропил против пентила), и Δ 9 -THCA, оба действуют как агонисты в TRPV2, причем лучшим десенсибилизирующим лигандом является THCV (De Petrocellis et al., 2011b). Это говорит о том, что каркас THC достаточно прочен, чтобы выдерживать умеренные изменения и при этом поддерживать активность TRPV2.Дальнейшие взаимосвязи структура-активность в этом хемотипе могут позволить точно настроить активность фитоканнабиноидов в этом канале.

Желая расширить идентификацию каннабиноидов, активирующих TRPV2, Qin et al. (2008) протестировали множество синтетических каннабиноидов, включая миметики THC, набилон и CP55940 (рисунок 6, таблица 2). У обоих были сопоставимые показатели ответа - 58% и 42% соответственно, и они были наиболее чувствительными из протестированных синтетических каннабиноидов. Синтетический аналог фитоканнабиноида JWh233 (рис.6), мощный и селективный агонист CB2, также показал очень низкую частоту ответа на TRPV2 крыс (Qin et al., 2008). Было показано, что более часто используемое производное аминоалкилиндола, WIN55,212-2, не дает или очень слабое ответ в TRPV2 крысы, но поддерживает относительно высокий уровень ответа в TRPA1 крысы (Qin et al., 2008).

Таблица 2 . Функциональность фитогенных, эндогенных и синтетических каннабиноидных лигандов в TRPV2.

Таким образом, данные, представленные на данный момент (см. Таблицу 2), показывают, что Δ 9 -THC, его аналоги и производные имеют лучшую эффективность в отношении TRPV2, за исключением 11-OH-Δ 9 -THC. .Эти результаты могут быть дополнительно расширены и использованы для разработки новых высокоселективных агонистов TRPV2.

TRPV3

Третий член подсемейства ваниллоидов, TRPV3, имеет 43% гомологию последовательности с TRPV1 и преимущественно экспрессируется в DRG, ганглиях тройничного нерва и в головном мозге, а также в некоторых периферических тканях, таких как яички, кожа и язык ( De Petrocellis et al., 2017). Роль этого канала напрямую связана с восприятием боли и зуда.TRPV3 также действует как термодатчик безобидных теплых температур (33–39 ° C; Pedersen et al., 2005). Помимо того, что они активируются безобидными теплыми температурами, охлаждающий агент камфора и карвакрол, содержащиеся в масле орегано и тимьяна, также могут активировать этот канал (Caterina, 2014).

В отличие от TRPV1, лишь несколько исследований продемонстрировали активность каннабиноидов в этом термочувствительном канале. До сих пор не сообщалось о канонических эндоканнабиноидах, нацеленных на TRPV3. Однако в недавнем исследовании с использованием эндогенных липидов, структурно связанных с AEA, было показано, что смеси N, -ацилвалин (NVal) проявляют антагонистическую активность в этом канале (Raboune et al., 2014). В частности, N -докозагексаеноил, N -линолеоил, N -олеоил и N -стеароил валин были идентифицированы как индивидуальные хитовые антагонисты, тогда как среди протестированных липидов агонистов обнаружено не было (Raboune et al., 2014).

Когда De Petrocellis et al. (2012a) протестировали 12 фитоканнабиноидов против TRPV3, они обнаружили, что 10 из них вызывают значительное повышение внутриклеточного кальция, но CBD и THCV способны модулировать TRPV3 с эффективностью, аналогичной его типичному агонисту карвакролу (таблица 3).Авторы сообщили, что, хотя эти два фитоканнабиноида сильно активируют TRPV3, каннабигероварин (CBGV) и кислота CBG (CBGA) были значительно более эффективны при десенсибилизации этого канала к последующей активации карвакрола, предполагая, что каркас CBG может служить структурной основой для разработки десенсибилизаторов TRPV3. (De Petrocellis et al., 2012a).

Таблица 3 . Функциональность фитогенных, эндогенных и синтетических каннабиноидных лигандов в TRPV3.

Синтетические каннабиноиды только недавно были протестированы на TRPV3 (Soethoudt et al., 2017). Было показано, что 1,1-диметилгептиловое производное фитоканнабиноида HU-910 активирует TRPV3 с субмикромолярной активностью. Интересно, что это соединение не модулирует какой-либо другой протестированный канал TRP. Другие соединения, такие как арилпиразолы SR141716A и AM251, проявляют агонистическую активность в отношении TRPV3, однако они не являются селективными, поскольку они также проявляют активность в отношении других каналов TRP.

Поскольку исследования TRPV3 и его взаимодействия с каннабиноидами ограничены, необходимы дальнейшие исследования, чтобы помочь в выяснении ключевых структурных особенностей внутри каждого подкласса каннабиноидных лигандов.Эти открытия могут быть использованы для разработки новых синтетических каннабиноидов, которые приведут к более сильным соединениям, действующим на этот канал. Однако, в отличие от TRPV1, TRPV3, как было показано, проявляет сенсибилизацию в ответ на повторяющиеся тепловые стимулы (Chung et al., 2004). В связи с этим следует провести исследования, чтобы определить, вызывает ли активация TRPV3 лигандом такой же сенсибилизационный эффект, что и тепловая активация, и в этом случае для этого канала лучше подходят антагонисты.

TRPV4

Четвертый и последний член обсуждаемого здесь подсемейства ваниллоидов имеет более 40% гомологии последовательности с TRPV1 (Nilius et al., 2004). Этот рецептор широко экспрессируется по всему телу и может быть обнаружен в центральной нервной системе, эпителиальных клетках, остеобластах, кровеносных сосудах и многих других тканях, включая ткани сердца, печени и почек (Nilius and Owsianik, 2011). TRPV4 участвует в регуляции системного осмотического давления в головном мозге и играет роль в сосудистой функции, функции кожного барьера и ноцицепции (Strotmann et al., 2000; Liedtke, 2005; Nilius and Owsianik, 2011). Подобно TRPV3, этот канал реагирует на тепловые изменения тепла, активируясь при температуре от 25 ° C до 34 ° C.Помимо разнообразных экзогенных и эндогенных лигандов, TRPV4 также активируется механическими и осмотическими стимулами (Vincent and Duncton, 2011; Duncton, 2015).

В 2003 году Ватанабе и его коллеги сообщили о первых экспериментах, которые связали эндогенные каннабиноиды с модуляцией TRPV4. Авторы предположили, что наиболее распространенные эндоканнабиноиды, AEA и 2-AG, способны активировать этот канал. Предполагается, что такая сильная активация TRPV4 происходит из-за метаболитов АК, образованных цитохромом P450, таких как эпоксиэйкозатриеновые кислоты (Watanabe et al., 2003). Хотя необходимы дальнейшие исследования для выяснения структурных детерминант взаимодействий лиганд-рецептор, эпоксигруппа, образующаяся при эпоксигеназном метаболизме полиненасыщенных жирных кислот, обнаруженных в эндоканнабиноидах, может иметь важное значение для активности лиганда. Более того, в ранее упомянутом исследовании эндогенных липидов некоторые N -ациламиды были идентифицированы как модуляторы TRPV4 (Raboune et al., 2014). Среди них смеси NTyr и N -ацилтриптофана (NTrp) выделяются из-за их агонистической активности в отношении TRPV4.

Что касается каннабиноидов растительного происхождения, De Petrocellis et al. (2012a) обнаружили, что определенные соединения также способны вызывать внутриклеточный ответ Ca 2+ в клетках, экспрессирующих TRPV4. Как показано в таблице 4, фитогенные аналоги CBD и Δ 9 -THC, несущие пропильную боковую цепь, CBDV и THCV, показали наивысшую эффективность и действенность среди протестированных фитоканнабиноидов. Эти результаты могут побудить к рассмотрению структурной важности липофильных боковых цепей каннабиноидов и их взаимодействий в TRPV4.

Таблица 4 . Функциональность фитогенных, эндогенных и синтетических каннабиноидных лигандов в TRPV4.

С другой стороны, фитоканнабиноиды, такие как CBG, CBGA, CBGV и CBN (рис. 5), были более способны десенсибилизировать этот канал (после активации 4-α-форбол-12,13-дидеканоатом, 4α-PDD), даже несмотря на то, что эти фитоканнабиноиды проявляли низкую эффективность и / или активность в качестве активаторов этого канала. Интересно отметить, что общий анализ крови снижает экспрессию TRPV4 в тощей кишке и подвздошной кишке мышей, получавших лечение желудочно-кишечным воспалительным агентом, но не у контрольных мышей (De Petrocellis et al., 2012а).

Синтетические производные каннабиноидов из репрезентативных структурных семейств, таких как аминоалкииндолы или арилпиразолы, также были протестированы на этом канале (Soethoudt et al., 2017). Эти лиганды, включая CB 1 / CB 2 агонист WIN55212-2, обратные каннабиноидные агонисты SR141716A и SR144528 и CB 2 селективные агонисты HU-308 и HU-910, не смогли стимулировать TRPV4 в опубликованных исследованиях. анализы (таблица 4).

На этом канале еще предстоит протестировать каннабиноиды, чтобы определить релевантность TRPV4 в каннабиноидной системе.

TRPA1

Первым и единственным представителем семейства анкиринов, обсуждаемым в этом обзоре, является TRPA1. Члены этого семейства названы в честь их обширных ARD. Сам TRPA1 содержит 16 единиц анкириновых повторов по сравнению с шестью, которые содержит TRPV1 (Paulsen et al., 2015). TRPA1 может быть совместно экспрессирован с TRPV1 в подмножестве периферических сенсорных нейронов и активируется едкими соединениями, обнаруженными в горчице, чесноке и луке. Эти едкие соединения, называемые изотиоцианатами, представляют собой электрофилы, которые ковалентно связываются с остатками цистеина или лизина, обнаруженными в ARD (Caterina, 2014; Paulsen et al., 2015). Каналы TRPA1 также опосредуют механическую и вызванную брадикинином гипералгезию, играя важную роль в невропатической и воспалительной боли (Yekkirala, 2013). В дополнение к этим различным лигандам, TRPA1 также активируется температурами ниже 17 ° C, что помещает его в нижний предел шкалы термо-TRP (Vay et al., 2012).

Очень немногие эндоканнабиноиды проявили активность в отношении TRPA1. Было установлено, что AEA имеет очень высокую эффективность (~ 159%) по сравнению с типичным агонистом TRPA1, изотиоцианаты горчичного масла (MO), а также AEA и AA проявляют низкую микромолярную активность (De Petrocellis et al., 2012b; Редмонд и др., 2014). В настоящее время это единственные два эндоканнабиноида с зарегистрированной активностью в этом канале, что оставляет место для обнаружения других эндогенных лигандов.

В отличие от нескольких эндоканнабиноидов, которые действуют на TRPA1, сообщалось, что многие фито- и синтетические каннабиноиды активируют этот канал. De Petrocellis et al. (2008) протестировали различные фитоканнабиноиды в клетках TRPA1-HEK-293 и обнаружили, что общий анализ крови, CBD, Δ 9 -THCA, CBDA и CBG повышают внутриклеточные уровни Ca 2+ .Когда была протестирована эффективность CBC, Δ 9 -THC и CBG, было показано, что эти три фитоканнабиноида более эффективны, чем MO. Однако Δ 9 -THCA и CBDA считаются частичными агонистами TRPA1, поскольку было определено, что они имеют немного более низкую эффективность, чем MO (De Petrocellis et al., 2008). Наиболее эффективными из первоначально протестированных фитоканнабиноидов были CBC, CBD и CBN со значениями EC 50 90 нМ, 110 нМ и 180 нМ соответственно (De Petrocellis et al., 2011б). Позже Де Петроцеллис и соавт. (2011b) протестировали более широкий спектр фитоканнабиноидов и, в соответствии с их предыдущими данными, обнаружили, что клинический анализ крови и CBD показали наивысшую эффективность. Однако производные кислоты, CBGA, CBDA и Δ 9 -THCA показали более слабую активацию на TRPA1 в ответ на последующее применение MO, что подтверждает их роль в качестве частичных агонистов. Эти данные показывают, что, хотя кислотные производные фитоканнабиноидов все еще могут воздействовать на канал, это в меньшей степени, чем их декарбоксилированные аналоги.

В дополнение к фитоканнабиноидам, которые были протестированы, многие синтетические каннабиноиды были оценены, демонстрируя активность в отношении TRPA1. Синтетический эндоканнабиноид и агонист CB 1 , арахидонил-2'-хлорэтиламин (ACEA), как было показано, обладают эффективностью, аналогичной AEA в отношении TRPA1 (Akopian et al., 2008; Ruparel et al., 2011), в то время как Было установлено, что арилпиразолы SR141716A, Gp-1a и AM251, а также аминоалкииндолы WIN55,212-2 и AM630 активируют этот канал сильнее, чем ACEA (Soethoudt et al., 2017). Кроме того, все HU308, HU910, ( R ) -AM1241 и SR144528 демонстрировали низкую способность к десенсибилизации или ее отсутствие и несколько более низкую активность, чем ранее упомянутые синтетические каннабиноиды. Однако аналог фитоканнабиноида JWh233 оказался одним из самых эффективных синтетических каннабиноидов, протестированных на этом канале, с эффективностью ~ 76%. Эти данные предполагают, что широкий спектр синтетических каннабиноидов может активировать TRPA1 с низкой микромолярной активностью. В таблице 5 приведены функциональные данные протестированных синтетических каннабиноидов.

Таблица 5 . Функциональность фитогенных, эндогенных и синтетических каннабиноидных лигандов на TRPA1.

Предполагается, что

TRPA1 играет роль во многих различных болезненных состояниях и может участвовать в опосредовании терапевтических эффектов каннабиноидов (Romano et al., 2013; Araújo et al., 2017). Следовательно, на этом канале следует тестировать больше каннабиноидов, чтобы лучше выяснить взаимосвязь между структурой и активностью.

TRPM8

Последний канал TRP, который будет обсуждаться в этом обзоре, относится к подсемейству меластатина: TRPM8.TRPM8 известен своей активацией при температурах ниже 27 ° C и реакцией на «охлаждающие» соединения, такие как ментол, эвкалиптол и ицилин (De Petrocellis et al., 2007). Подобно TRPV1, TRPM8 обильно экспрессируется в субпопуляциях первичных афферентных нейронов (De Petrocellis et al., 2007). Однако, в отличие от других пяти ионотропных каннабиноидных рецепторов, на которые каннабиноиды обычно действуют как агонисты, TRPM8 противостоит каннабиноидам. Сопоставление TRPV1 и TRPM8 интересно тем, что TRPV1 подвергается активации с последующей десенсибилизацией посредством дефосфорилирования, тогда как TRPM8 регулируется путем инактивации посредством фосфорилирования через протеинкиназы A и C в ответ на каннабиноиды (De Petrocellis et al., 2008).

Подобно TRPA1, существует несколько эндоканнабиноидов, которые, по-видимому, модулируют TRPM8. Эндоканнабиноиды, AEA и NADA были идентифицированы как первые эндогенные антагонисты TRPM8 и обладают активностью в субмикромолярной области (De Petrocellis et al., 2007). Другие N -ациламиды еще предстоит протестировать на TRPM8, что оставляет место для идентификации более эндогенных антагонистов.

De Petrocellis et al. (2008), которые тестировали многочисленные фитоканнабиноиды на всех ионотропных каннабиноидных рецепторах, обнаружили, что из 12 протестированных каннабиноидов почти все подавляли действие ментола или ицилина на TRPM8 с эффективностью в диапазоне от низкого до субмикромолярного.CBC был единственным фитоканнабиноидом, который оказался полностью неактивным в отношении TRPM8 (De Petrocellis et al., 2008). Интересно, что общий анализ крови оказался наиболее эффективным каннабиноидом в отношении TRPA1 с эффективностью 0,09 ± 0,01 мкМ (De Petrocellis et al., 2011b). Таблица 6 суммирует эффективность протестированных каннабиноидов в сравнении с ицилином или ментолом.

Таблица 6 . Функциональность фитогенных, эндогенных и синтетических каннабиноидных лигандов на TRPM8.

Soethoudt et al.(2017) оценили несколько синтетических каннабиноидов на TRPM8. Производные аминоалкилиндола, такие как AM630 и AM1241, или аналоги фитоканнабиноидов, такие как HU308 или HU910, не смогли модулировать этот канал. Однако некоторые арилпиразолы способны модулировать TRPM8. Было обнаружено, что SR141716A и SR144528 обладают субмикромолярной активностью по отношению к ицилину. Интересно, что SR141716A проявляет активность в наномолярном диапазоне, поэтому сильно модулирует три из шести каналов, обсуждаемых в этом обзоре.

Поскольку данные о каннабиноидах в TRPM8 все еще немногочисленны, необходимы дальнейшие исследования его взаимодействия с каннабиноидами и механизма инактивации, чтобы полностью понять важность этого канала.

В целом, как мы можем видеть из обобщенных данных, селективность каналов остается проблемой среди хемотипов каннабиноидов. Следовательно, дальнейшие исследования должны быть направлены на идентификацию новых селективных каннабиноидов TRP, которые помогут выявить терапевтический потенциал и механизм действия этих лигандов на ионотропные рецепторы.

Заключительные замечания

Было широко продемонстрировано, что каннабиноидные лиганды выполняют многочисленные физиопатологические функции, модулируя каналы TRP. Эти связанные с каннабиноидом каналы TRP включают представителей подсемейств ваниллоидов, анкирина и меластатина. Шесть каналов, обсуждаемых в этом обзоре, также считаются каналами термо-TRP из-за их расположения в сенсорных нейронах и их способности активироваться в широком диапазоне температур. Модуляция этих шести каналов температурой и каннабиноидами сложна, и взаимосвязь между каналами и их активацией в ответ на каннабиноиды может быть дополнительно исследована для различных терапевтических применений, включая хроническую боль и воспаление.Текущие знания о том, как и какие каннабиноиды нацелены на каналы TRP, по-прежнему скудны, но за последнее десятилетие они значительно увеличились. Классифицируя каннабиноидные структуры, способные модулировать эти рецепторы, мы стремимся предоставить анализ, который помогает определить ключевые особенности, участвующие в их активности на каждом конкретном канале.

Из эндоканнабиноидов, протестированных на данный момент в каналах ваниллоидного типа, все действуют как агонисты, за исключением эндогенного липида NVal, который действует как антагонист TPRV4.Эндогенные каннабиноиды также способны активировать анкириновый канал TRPA1, в то время как они проявляют антагонистические эффекты в отношении рецептора меластатина TRPM8. Было обнаружено, что эндоканнабиноид, AEA, является первым эндогенным агонистом TRPV1 и обладает субмикромолярной активностью. AEA также действует как агонист TRPA1, антагонист TRPM8 и косвенно активирует TRPV4 через его метаболиты цитохрома-450 (Watanabe et al., 2003).

Несколько фитоканнабиноидов показали замечательные результаты на этих каналах.Идентифицированные активные соединения имеют тенденцию активировать TRPV1-4 и TRPA1, в то время как они противодействуют активации ицилина или ментола на TRPM8. Среди фитоканнабиноидов, протестированных в этих шести каналах, CBD и THCV являются более неразборчивыми, поскольку они являются мощными и эффективными модуляторами всех каналов TRP, обсуждаемых здесь. Сообщается, что CBD и CBG являются наиболее эффективными лигандами, протестированными на TRPV1. Было обнаружено, что Δ 9 -THC не показывает модуляции канала, однако Δ 9 -THC, как было показано, эффективно активирует TRPV2.

Что касается синтетических каннабиноидов, то до сих пор было протестировано лишь несколько, но из репрезентативных каннабиноидных каркасов. Арилпиразолы, такие как SR141716A, SR144528 или AM251 (рис. 6), способны активировать TRPA1, действуя при этом как антагонисты TRPM8. Несмотря на то, что эти соединения не проявляют активности на ваниллоидных каналах TRPV2 и TRPV4, SR141716A и AM251 могут слабо модулировать TRPV1 и TRPV3. Хемотип аминоалкилиндола также был исследован на этих шести каналах. Например, было показано, что широко используемый член этого класса, WIN55,212-2, проявляет некоторые из своих эффектов через активацию TRPV1 и TRPA1 (Ruparel et al., 2011). Более того, синтетические производные фитоканнабиноидов, такие как HU308, HU910 и JWh233, также были протестированы в поисках лучшего понимания их фармакологического профиля. В то время как HU308 не отображает мощную модуляцию ни одного из каналов, другие аналоги этого класса это делают. Например, было показано, что JWh233 модулирует TRPV1 и TRPA1 и противодействует эффектам ицилина на TRPM8, тогда как было показано, что HU910 активирует TRPV3. HU308 и HU910 разделяют диметоксифенильное ядро ​​и липофильную боковую цепь, в основном различающиеся положением алифатической гидроксильной группы.Эта функция может определять распознавание TRPV3. С другой стороны, трициклическая жесткость JWh233 вместе с отсутствием фенольного гидроксила может определять способность этого соединения нацеливаться на TRPV1 и TRPA1. Выделенные здесь структурные различия явно влияют на способность лиганда модулировать свои TRP-каналы, но как эти изменения влияют на связывание лиганда в канале, еще предстоит определить. Более всестороннее исследование сайтов связывания, а также эффектов изменения фрагментов может дать представление о том, как лучше сконструировать каннабиноидные лиганды для селективности и эффективности.

Таким образом, мы показали здесь, что широкий спектр каннабиноидов (эндогенных, фитогенных и синтетических каннабиноидов) действует на один или несколько из следующих ионотропных каналов: TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 и TRPM8. Эта информация - первый шаг к пониманию важности ионотропных каналов для каннабиноидных эффектов, таких как обезболивание при хронической боли. Однако предстоит еще многое сделать. Какие остатки участвуют в связывании этих каннабиноидов с ионотропными каннабиноидными рецепторами? Как эти каннабиноиды активируют или деактивируют каналы, на которые они действуют? Какие структурные модификации приведут к образованию более сильных каннабиноидов в этих каналах? Осуществление этих направлений исследований должно привести к лучшему пониманию важности TRP-каналов для физиологии эндоканнабиноидной системы.

Авторские взносы

PR предоставил руководство по созданию этой рукописи и выполнил редактирование статьи. CM и PM написали эту обзорную статью и подготовили все цифры. Все авторы внесли существенный вклад в редактирование рукописи. Затем все они одобрили публикацию рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками грантами RO1 DA003934 и KO5 DA021358 PR.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы хотим поблагодарить Доу Херста за его помощь с цифрами в этой обзорной статье.

Список литературы

Ахлувалия, Дж., Урбан, Л., Беван, С., и Надь, И. (2003). Анандамид регулирует высвобождение нейропептида из чувствительных к капсаицину первичных сенсорных нейронов путем активации как рецептора каннабиноида 1, так и рецептора ваниллоида 1 in vitro . Eur. J. Neurosci. 17, 2611–2618. DOI: 10.1046 / j.1460-9568.2003.02703.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Акопян, А.Н., Рупарел, Н. Б., Патвардхан, А., и Харгривз, К. М. (2008). Каннабиноиды снижают чувствительность к капсаицину и горчичному маслу в сенсорных нейронах посредством активации TRPA1. J. Neurosci. 28, 1064–1075. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1565-06.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амброзино, П., Сольдовиери, М. В., Руссо, К., и Тальялатела, М. (2013). Активация и десенсибилизация каналов TRPV1 в сенсорных нейронах агонистом PPARα пальмитоилэтаноламидом. Br. J. Pharmacol. 168, 1430–1444. DOI: 10.1111 / bph.12029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ананд У., Отто У. Р., Санчес-Эррера Д., Фейсер П., Янгоу Ю., Корчев Ю. и др. (2008). Каннабиноидный рецептор CB 2 , локализация и опосредованное агонистами ингибирование капсаициновых ответов в сенсорных нейронах человека. Боль 138, 667–680. DOI: 10.1016 / j.pain.2008.06.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Араужо, Д.С.М., Мия-Коришас, В.С., Пандольфо, П., и Калаза, К.С. (2017). Каннабиноидные рецепторы и TRPA1 на нейрозащиту на модели ишемии сетчатки. Exp. Eye Res. 154, 116–125. DOI: 10.1016 / j.exer.2016.11.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bisogno, T., Hanusae, L.R., De Petrocellis, L., Tchilibon, S., Ponde, D.E., Brandi, I., et al. (2001). Молекулярные мишени для каннабидиола и его синтетических аналогов: влияние на ваниллоидные рецепторы VR1 и на клеточное поглощение и ферментативный гидролиз анандамида. Br. J. Pharmacol. 134, 845–852. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0704327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чу, К. Дж., Хуанг, С. М., Де Петроцеллис, Л., Бизоньо, Т., Юинг, С. А., Миллер, Дж. Д. и др. (2003). N -олеилдопамин, новый эндогенный капсаицин-подобный липид, вызывающий гипералгезию. J. Biol. Chem. 278, 13633–13639. DOI: 10.1074 / jbc.M211231200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, М.К., Ли, Х., Мизуно, А., Судзуки, М., и Катерина, М. Дж. (2004). TRPV3 и TRPV4 опосредуют вызванные теплом токи в первичных кератиноцитах мыши. J. Biol. Chem. 279, 21569–21575. DOI: 10.1074 / jbc.M401872200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кристино, Л., де Петрочеллис, Л., Прайс, Г., Бейкер, Д., Гульельмотти, В., и Ди Марцо, В. (2006). Иммуногистохимическая локализация каннабиноидного типа 1 и ваниллоидных транзиторных рецепторов потенциальных ваниллоидных рецепторов 1 типа в мозге мышей. Неврология 139, 1405–1415. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2006.02.074

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Петрочеллис, Л., Бизоньо, Т., Маккаррон, М., Дэвис, Дж. Б., Финацци-Агро, А., и Ди Марцо, В. (2001). Активность анандамида в отношении ваниллоидных рецепторов VR1 требует облегченного транспорта через клеточную мембрану и ограничивается внутриклеточным метаболизмом. J. Biol. Chem. 276, 12856–12863. DOI: 10.1074 / jbc.m008555200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Петрочеллис, Л., и Ди Марцо, В. (2005). Липиды как регуляторы активности каналов переходного рецепторного потенциала типа V1 (TRPV1). Life Sci. 77, 1651–1666. DOI: 10.1016 / j.lfs.2005.05.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

De Petrocellis, L., Guida, F., Moriello, A. S., De Chiaro, M., Piscitelli, F., De Novellis, V., et al. (2011a). N -Пальмитоил-ваниламид (палванил) представляет собой не острый аналог капсаицина с более сильной десенсибилизирующей способностью против рецептора TRPV1 и антигипералгезической активностью. Pharmacol. Res. 63, 294–299. DOI: 10.1016 / j.phrs.2010.12.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

De Petrocellis, L., Ligresti, A., Moriello, A. S., Allarà, M., Bisogno, T., Petrosino, S., et al. (2011b). Влияние каннабиноидов и экстрактов каннабиноидов, обогащенных каннабиноидами, на каналы TRP и метаболические ферменты эндоканнабиноидов. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2010.01166.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Петрочеллис, Л., Набисси, М., Сантони, Г., и Лигрести, А. (2017). Действия и регуляция ионотропных каннабиноидных рецепторов. Adv. Pharmacol. 80, 249–289. DOI: 10.1016 / bs.apha.2017.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

De Petrocellis, L., Orlando, P., Moriello, A. S., Aviello, G., Stott, C., Izzo, A. A., et al. (2012a). Действие каннабиноидов на каналы TRPV: влияние на TRPV3 и TRPV4 и их потенциальное значение для воспаления желудочно-кишечного тракта. Acta Physiol. 204, 255–266. DOI: 10.1111 / j.1748-1716.2011.02338.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Петрочеллис, Л., Скиано Мориелло, А., Императоре, Р., Кристино, Л., Старович, К., и Ди Марцо, В. (2012b). Переоценка активности 9-HODE на каналах TRPV1 по сравнению с анандамидом: энантиоселективность и эффекты на других каналах TRP и в сенсорных нейронах. Br. J. Pharmacol. 167, 1643–1651. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2012.02122.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Петрочеллис, Л., Старович, К., Мориелло, А. С., Вивезе, М., Орландо, П., и Ди Марцо, В. (2007). Регулирование временных каналов рецепторного потенциала меластатина типа 8 (TRPM8): действие цАМФ, каннабиноидных рецепторов CB , 1 и эндованиллоидов. Exp. Cell Res. 313, 1911–1920. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2007.01.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Де Петрочеллис, Л., Веллани, В., Скиано-Мориелло, А., Марини, П., Магерини, П. К., Орландо, П. и др. (2008). Каннабиноиды растительного происхождения модулируют активность временных каналов рецепторного потенциала анкирина типа 1 и меластатина типа 8. J. Pharmacol. Exp. Ther. 325, 1007–1015. DOI: 10.1124 / jpet.107.134809

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данктон, М. А. Дж. (2015). «Низкомолекулярные агонисты и антагонисты TRPV4», в TRP-каналах как терапевтических мишенях , изд.А. Салласи (Сан-Диего, Калифорния: Academic Press), 205–219.

Google Scholar

Хельмих, У.А., и Годе, Р. (2014). Виды TRPV1 с высоким разрешением и их значение для суперсемейства каналов TRP. Handb. Exp. Pharmacol. 222, 991–1004. DOI: 10.1007 / 978-3-319-05161-1_11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хилл, Т. Д. М., Кашио, М. Г., Романо, Б., Дункан, М., Пертви, Р. Г., Уильямс, К. М. и др. (2013). Богатые каннабидиварином экстракты каннабиса обладают противосудорожным действием у мышей и крыс благодаря рецепторно-независимому механизму CB 1 . Br. J. Pharmacol. 170, 679–692. DOI: 10.1111 / bph.12321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, С. М., Бизоньо, Т., Тревизани, М., Аль-Хайан, А., Де Петрочеллис, Л., Фезза, Ф. и др. (2002). Эндогенное капсаицин-подобное вещество с высокой эффективностью в отношении рекомбинантных и нативных ваниллоидных рецепторов VR1. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 99, 8400–8405. DOI: 10.1073 / pnas.122196999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яннотти, Ф.А., Хилл, К. Л., Лео, А., Алхусаини, А., Субрейн, К., Маццарелла, Э. и др. (2014). Непсихотропные каннабиноиды растений, каннабидиварин (CBDV) и каннабидиол (CBD), активируют и десенсибилизируют временные каналы рецепторного потенциала ваниллоида 1 (TRPV1) in vitro : потенциал для лечения гипервозбудимости нейронов. ACS Chem. Neurosci. 5, 1131–1141. DOI: 10.1021 / cn5000524

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Laprairie, R.Б., Багер А.М., Келли М.Э. и Денован-Райт Э.М. (2015). Каннабидиол является отрицательным аллостерическим модулятором каннабиноидного рецептора CB 1 . Br. J. Pharmacol. 172, 4790–4805. DOI: 10.1111 / bph.13250

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Liedtke, W. (2005). TRPV4 играет эволюционно консервативную роль в передаче осмотических и механических стимулов у живых животных. J. Physiol. 567, 53–58. DOI: 10.1113 / jphysiol.2005.088963

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лигрести А., Мориелло А. С., Старович К., Матиас И., Пизанти С., Де Петроцеллис Л. и др. (2006). Противоопухолевая активность растительных каннабиноидов с акцентом на влияние каннабидиола на карциному груди человека. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 1375–1387. DOI: 10.1124 / jpet.106.105247

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоуин, Т., и Штрауб, Р. Х. (2015). Препараты на основе каннабиноидов, нацеленные на CB 1 и TRPV1, симпатическую нервную систему и артрит. Arthritis Res. Ther. 17: 226. DOI: 10.1186 / s13075-015-0743-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луонго, Л., Коста, Б., Д’Агостино, Б., Гуида, Ф., Комелли, Ф., Гатта, Л. и др. (2012). Палванил, аналог капсаицина с не острым запахом, подавляет воспалительную и невропатическую боль, практически не влияя на бронхолегочную функцию и температуру тела. Pharmacol. Res. 66, 243–250. DOI: 10.1016 / j.phrs.2012.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моралес П., Херст Д. П. и Реджио П. Х. (2017). Молекулярные мишени фитоканнабиноидов: сложная картина. Prog. Chem. Орг. Nat. Prod. 103, 103–131. DOI: 10.1007 / 978-3-319-45541-9_4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моралес П. и Реджио П. Х. (2017). Обновленная информация о рецепторах, не связанных с CB 1 , не связанных с CB 2 каннабиноидных рецепторах, связанных с G-белком. Cannabis Cannabinoid Res. 2, 265–273. DOI: 10.1089 / can.2017.0036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моралес П., Исави И. и Реджио П. Х. (2018). На пути к лучшему пониманию орфанных рецепторов, связанных с каннабиноидами, GPR3, GPR6 и GPR12. Drug Metab. Ред. 50, 74–93. DOI: 10.1080 / 03602532.2018.1428616

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нилиус Б. и Салласи А.(2014). Транзиторные каналы потенциальных рецепторов как мишени для лекарств: от науки фундаментальных исследований до искусства медицины. Pharmacol. Ред. 66, 676–814. DOI: 10.1124 / pr.113.008268

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нилиус, Б., Вриенс, Дж., Пренен, Дж., Друкманс, Г., и Воетс, Т. (2004). Канал входа кальция TRPV4: парадигма ограничения разнообразия. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286, C195 – C205. DOI: 10.1152 / ajpcell.00365.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паулсен, К.Э., Армаш, Дж. П., Гао, Ю., Ченг, Ю., и Джулиус, Д. (2015). Структура ионного канала TRPA1 предполагает механизмы регуляции. Природа 520, 511–517. DOI: 10.1038 / природа14367

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Perálvarez-Marín, A., Doñate-macian, P., and Gaudet, R. (2012). Что мы знаем о временном ионном канале ваниллоида 2 (TRPV2) рецепторного потенциала? FEBS J. 280, 5471–5487. DOI: 10.1111 / febs.12302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петросино, с., Schiano Moriello, A., Cerrato, S., Fusco, M., Puigdemont, A., De Petrocellis, L., et al. (2016). Противовоспалительный медиатор пальмитоилэтаноламид увеличивает уровни 2-арахидоноилглицерина и усиливает его действие на катионные каналы TRPV1. Br. J. Pharmacol. 173, 1154–1162. DOI: 10.1111 / bph.13084

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Прайс, Т. Дж., Патвардхан, А., Акопян, А. Н., Харгривз, К. М., и Флорес, К. М. (2004). Модуляция активности сенсорных нейронов тройничного нерва двойными агонистами каннабиноид-ваниллоид анандамидом, N -арахидоноил-допамином и арахидонил-2-хлорэтиламидом. Br. J. Pharmacol. 141, 1118–1130. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0705711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цинь Н., Непер М. П., Лю Ю., Хатчинсон Т. Л., Любин М. Л. и Флорес К. М. (2008). TRPV2 активируется каннабидиолом и опосредует высвобождение CGRP в культивируемых нейронах ганглиев дорзального корешка крысы. J. Neurosci. 28, 6231–6238. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0504-08.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Raboune, S., Стюарт, Дж. М., Лейшман, Э., Такач, С. М., Родс, Б., Баснет, А. и др. (2014). Новые эндогенные N -ациламиды активируют рецепторы TRPV1-4, микроглию BV-2 и регулируются в головном мозге в острой модели воспаления. Фронт. Клетка. Neurosci. 8: 195. DOI: 10.3389 / fncel.2014.00195

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Редмонд, У. Дж., Гу, Л., Камо, М., Макинтайр, П., и Коннор, М. (2014). Лигандные детерминанты жирнокислотной активации проноцицептивного ионного канала TRPA1. PeerJ 2: e248. DOI: 10.7717 / peerj.248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Romano, B., Borrelli, F., Fasolino, I., Capasso, R., Piscitelli, F., Cascio, M. G., et al. (2013). Каннабиноидный агонист TRPA1 каннабихромен подавляет выработку оксида азота в макрофагах и облегчает колит у мышей. Br. J. Pharmacol. 169, 213–229. DOI: 10.1111 / bph.12120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Росси, Ф., Синискалько, Д., Луонго, Л., Де Петроцеллис, Л., Беллини, Г., Петрозино, С. и др. (2009). Эндованиллоидная / эндоканнабиноидная система в остеокластах человека: возможное участие в формировании и резорбции костей. Кость 44, 476–484. DOI: 10.1016 / j.bone.2008.10.056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рупарел, Н. Б., Патвардхан, А. М., Акопян, А. Н., и Харгривз, К. М. (2011). Десенсибилизация временного рецепторного потенциала анкирина 1 (TRPA1) с помощью TRP ваниллоид-1-селективного каннабиноида арахидоноил-2-хлорэтаноламина. Мол. Pharmacol. 80, 117–123. DOI: 10.1124 / моль.110.068940

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Soethoudt, M., Grether, U., Fingerle, J., Grim, T. W., Fezza, F., de Petrocellis, L., et al. (2017). Профиль лиганда рецептора каннабиноида CB 2 выявляет смещенную передачу сигналов и нецелевую активность. Нат. Commun. 8: 13958. DOI: 10.1038 / ncomms13958

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сторожук, М., и Жолос, А. (2018). Каналы TRP как новые мишени для эндогенных лигандов: основное внимание уделяется эндоканнабиноидам и ноцицептивной передаче сигналов. Curr. Neuropharmacol. 16, 137–150. DOI: 10.2174 / 1570159X15666170424120802

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стротманн Р., Хартенек К., Нунненмахер К., Шульц Г. и Плант Т. Д. (2000). OTRPC4, неселективный катионный канал, который придает чувствительность к внеклеточной осмолярности. Нат. Cell Biol. 2, 695–702. DOI: 10.1038 / 35036318

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vandewauw, I., De Clercq, K., Mulier, M., Held, K., Pinto, S., Van Ranst, N., et al. (2018). Трио каналов TRP опосредует острую ядовитую жару. Природа 555, 662–666. DOI: 10.1038 / nature26137

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вэй, Л., Гу, К., и МакНотон, П. А. (2012). Семейство термо-TRP ионных каналов: свойства и терапевтическое значение. Br. J. Pharmacol. 165, 787–801. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01601.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватанабе, Х., Вриенс, Дж., Пренен, Дж., Друкманс, Г., Воетс, Т., и Ниллус, Б. (2003). Анандамид и арахидоновая кислота используют эпоксиэйкозатриеновые кислоты для активации каналов TRPV4. Природа 424, 434–438. DOI: 10.1038 / nature01807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зима, З., Бухала, А., Отвош, Ф., Йосвай, К., Визлер, К., Домби, Г. и др. (2013). Функционально важные аминокислотные остатки в ионном канале временного рецепторного потенциала ваниллоида 1 (TRPV1) - обзор текущих данных о мутациях. Мол. Боль 9:30. DOI: 10.1186 / 1744-8069-9-30

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вудхэмс, С. Г., Чепмен, В., Финн, Д. П., Хоманн, А. Г., и Нойгебауэр, В. (2017). Каннабиноидная система и боль. Нейрофармакология 124, 105–120.DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2017.06.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yin, Y., Wu, M., Zubcevic, L., Borschel, W.F., Lander, G.C., and Lee, S. (2018). Структура ионного канала, чувствительного к холоду и ментолу TRPM8. Наука 359, 237–241. DOI: 10.1126 / science.aan4325

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зигмунт, П. М., Петерссон, Дж., Андерссон, Д. А., Чуанг, Х., Сёргорд, М., Ди Марцо, В., и другие. (1999). Ваниллоидные рецепторы на чувствительных нервах опосредуют сосудорасширяющее действие анандамида. Природа 400, 452–457. DOI: 10.1038 / 22761

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Переходное семейство рецепторных потенциалов ионных каналов | Genome Biology

  • 1.

    Cosens DJ, Manning A: Аномальная электроретинограмма мутанта Drosophila . Природа. 1969, 224: 285-287. 10.1038 / 224285a0.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 2.

    Montell C, Rubin GM: Молекулярная характеристика локуса Drosophila trp: предполагаемый интегральный мембранный белок, необходимый для фототрансдукции. Нейрон. 1989, 2: 1313-1323. 10.1016 / 0896-6273 (89)

    -Х.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 3.

    Hardie RC, Minke B: Ген trp необходим для активируемого светом канала Ca 2+ в фоторецепторах Drosophila . Нейрон. 1992, 8: 643-651.10.1016 / 0896-6273 (92)

    -С.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 4.

    Wu LJ, Sweet TB, Clapham DE: Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXVI. Текущий прогресс в семействе ионных каналов TRP у млекопитающих. Pharmacol Rev.2010, 62: 381-404. 10.1124 / пр.110.002725.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Сиди С., Фридрих Р.В., Николсон Т.: Канал NompC TRP, необходимый для механотрансдукции сенсорных волосковых клеток позвоночных.Наука. 2003, 301: 96-99. 10.1126 / science.1084370.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 6.

    Кавальер-Смит Т. Всего шесть царств жизни. Proc Biol Sci. 2004, 271: 1251-1262. 10.1098 / rspb.2004.2705.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 7.

    Уиллер Г.Л., Браунли C: передача сигналов Ca (2+) в растениях и зеленых водорослях - изменение каналов.Trends Plant Sci. 2008, 13: 506-514. 10.1016 / j.tplants.2008.06.004.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 8.

    Zhou X, Su Z, Anishkin A, Haynes WJ, Friske EM, Loukin SH, Kung C, Saimi Y: Дрожжевые экраны показывают ароматические остатки на конце шестой спирали якорного временного канала потенциального канала рецептора. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 15555-15559. 10.1073 / pnas.0704039104.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 9.

    Su Z, Zhou X, Haynes WJ, Loukin SH, Anishkin A, Saimi Y, Kung C: Мутации, связанные с увеличением функции дрожжей, выявляют структурно-функциональные отношения, сохраняющиеся среди различных подсемейств транзиторных каналов потенциальных рецепторов. Proc Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 19607-19612. 10.1073 / pnas.0708584104.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 10.

    Myers BR, Bohlen CJ, Julius D: Генетический скрининг дрожжей выявляет критическую роль домена спирали поры в закрытии канала TRP.Нейрон. 2008, 58: 362-373. 10.1016 / j.neuron.2008.04.012.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Чанг Ю., Шленстедт Г., Флокерци В., Бек А.: Свойства канала внутриклеточного транзиентного рецепторного потенциала (TRP) у дрожжей, Yvc1. FEBS Lett. 2010, 584: 2028-2032. 10.1016 / j.febslet.2009.12.035.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 12.

    Su Z, Zhou X, Loukin SH, Haynes WJ, Saimi Y, Kung C: Использование дрожжей для понимания механочувствительности TRP-канала. Pflugers Arch. 2009, 458: 861-867. 10.1007 / s00424-009-0680-0.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 13.

    Su Z, Zhou X, Loukin SH, Saimi Y, Kung C: Механическая сила и цитоплазматический Ca (2+) активируют TRPY1 дрожжей параллельно. J Membr Biol. 2009, 227: 141-150. 10.1007 / s00232-009-9153-9.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 14.

    Palmer CP, Zhou XL, Lin J, Loukin SH, Kung C, Saimi Y: гомолог TRP в Saccharomyces cerevisiae образует внутриклеточный Ca 2+ - проницаемый канал в вакуолярной мембране дрожжей. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 7801-7805. 10.1073 / pnas.141036198.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Denis V, Cyert MS: Внутреннее высвобождение Ca 2+ в дрожжах запускается гипертоническим шоком и опосредуется гомологом TRP-канала.J Cell Biol. 2002, 156: 29-34. 10.1083 / jcb.200111004.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Cai X: «инструментарий» одноклеточной передачи сигналов Ca2 + у истоков метазоа. Mol Biol Evol. 2008, 25: 1357-1361. 10.1093 / molbev / msn077.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 17.

    Хофманн Т., Шефер М., Шульц Г., Гудерманн Т.: Субъединичный состав временных каналов потенциальных рецепторов млекопитающих в живых клетках.Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99: 7461-7466. 10.1073 / pnas.102596199.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Овсяник Г., Д'Хоэдт Д., Воец Т., Нилиус Б. Взаимосвязь между структурой и функцией суперсемейства каналов TRP. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2006, 156: 61-90. полный текст.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 19.

    Gaudet R: каналы TRP вступают в структурную эру.J Physiol. 2008, 586: 3565-3575. 10.1113 / jphysiol.2008.155812.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Mio K, Ogura T, Kiyonaka S, Hiroaki Y, Tanimura Y, Fujiyoshi Y, Mori Y, Sato C: канал TRPC3 имеет большую внутреннюю камеру, окруженную антеннами, считывающими сигнал. J Mol Biol. 2007, 367: 373-383. 10.1016 / j.jmb.2006.12.043.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 21.

    Perraud AL, Fleig A, Dunn CA, Bagley LA, Launay P, Schmitz C, Stokes AJ, Zhu Q, Bessman MJ, Penner R, Kinet JP, Scharenberg AM: ADP-рибозное гейтирование кальцийпроницаемого канала LTRPC2, выявленное с помощью Гомология мотивов Nudix. Природа. 2001, 411: 595-599. 10.1038 / 35079100.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 22.

    Runnels LW, Yue L, Clapham DE: TRP-PLIK, бифункциональный белок с киназной и ионной активностью. Наука.2001, 291: 1043-1047. 10.1126 / science.1058519.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 23.

    Надлер MJ, Hermosura MC, Inabe K, Perraud AL, Zhu Q, Stokes AJ, Kurosaki T., Kinet JP, Penner R, Scharenberg AM, Fleig A: LTRPC7 представляет собой канал двухвалентного катиона, регулируемый Mg.ATP требуется для жизнеспособности клеток. Природа. 2001, 411: 590-595. 10.1038 / 35079092.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 24.

    Gaudet R: Праймер, посвященный функции анкириновых повторов в каналах TRP и за их пределами. Мол Биосист. 2008, 4: 372-379. 10.1039 / b801481g.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Jin X, Touhey J, Gaudet R: Структура N-концевого домена анкиринового повтора ионного канала TRPV2. J Biol Chem. 2006, 281: 25006-25010. 10.1074 / jbc.C600153200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 26.

    Gaudet R: Разделяй и властвуй: структурная информация высокого разрешения о фрагментах каналов TRP. J Gen Physiol. 2009, 133: 231-237. 10.1085 / jgp.200810137.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 27.

    Cuajungco MP, Grimm C, Oshima K, D'Hoedt D, Nilius B, Mensenkamp AR, Bindels RJ, Plomann M, Heller S: PACSINs связываются с каналом катионов TRPV4. PACSIN 3 модулирует субклеточную локализацию TRPV4. J Biol Chem.2006, 281: 18753-18762. 10.1074 / jbc.M602452200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 28.

    D'Hoedt D, Owsianik G, Prenen J, Cuajungco MP, Grimm C, Heller S, Voets T., Nilius B: Модуляция катионного канала TRPV4 с помощью PACSIN 3. J Biol Chem. 2008, 283: 6272-6280. 10.1074 / jbc.M706386200.

    PubMed Google Scholar

  • 29.

    Gees M, Colsoul B, Nilius B: роль временных катионных каналов рецептора в передаче сигналов Ca2 +.Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010, 2: a003962-10.1101 / cshperspect.a003962.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Нилиус Б., Овсяник Г., Воец Т., Петерс Дж. А. Переходные катионные каналы потенциальных рецепторов при болезни. Physiol Rev.2007, 87: 165-217. 10.1152 / Physrev.00021.2006.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 31.

    Нилиус Б., Овсяник Г. Преходящие каннелопатии рецепторного потенциала.Pflugers Arch. 2010, 460: 437-450. 10.1007 / s00424-010-0788-2.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 32.

    Kriz W: TRPC6 - новый ген подоцитов, участвующий в фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Тенденции Мол Мед. 2005, 11: 527-530. 10.1016 / j.molmed.2005.10.001.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 33.

    Reiser J, Polu KR, Moller CC, Kenlan P, Altintas MM, Wei C, Faul C, Herbert S, Villegas I, Avila-Casado C, McGee M, Sugimoto H, Brown D, Kalluri R, Mundel P, Smith PL, Clapham DE, Pollak MR: TRPC6 - это канал, связанный с щелевой диафрагмой клубочка, необходимый для нормальной функции почек.Нат Жене. 2005, 37: 739-744. 10.1038 / ng1592.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, Farrington MK, Creazzo T, Hawkins AF, Daskalakis N, Kwan SY, Eversviller S, Burchette JL, Pericak-Vance MA, Howell DN, Vance JM, Rosenberg PB: Мутация в канале TRPC6 Cation вызывает семейный фокальный сегментарный гломерулосклероз. Наука. 2005, 308: 1801-1804. 10.1126 / science.1106215.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 35.

    Rock MJ, Prenen J, Funari VA, Funari TL, Merriman B, Nelson SF, Lachman RS, Wilcox WR, Reyno S, Quadrelli R, Vaglio A, Owsianik G, Janssens A, Voets T, Ikegawa S , Nagai T, Rimoin DL, Nilius B, Cohn DH: Мутации с усилением функции в TRPV4 вызывают аутосомно-доминантную брахиолмию. Нат Жене. 2008, 40: 999-1003. 10.1038 / нг.166.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Deng HX, Klein CJ, Yan J, Shi Y, Wu Y, Fecto F, Yau HJ, Yang Y, Zhai H, Siddique N, Hedley-Whyte ET, Delong R, Martina M, Dyck PJ, Siddique T: скапулоперонеальный позвоночник мышечная атрофия и CMT2C - это аллельные нарушения, вызванные изменениями в TRPV4. Нат Жене. 2010, 42: 165-169. 10,1038 / нг.509.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 37.

    Landoure G, Zdebik AA, Martinez TL, Burnett BG, Stanescu HC, Inada H, Shi Y, Taye AA, Kong L, Munns CH, Choo SS, Phelps CB, Paudel R, Houlden H, Ludlow CL , Катерина MJ, Gaudet R, Kleta R, Fischbeck KH, Sumner CJ: Мутации в TRPV4 вызывают болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2C.Нат Жене. 2010, 42: 170-174. 10,1038 / нг.512.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Нилиус Б., Овсяник Г.: Каннелопатии сходятся на TRPV4. Нат Жене. 2010, 42: 98-100. 10.1038 / ng0210-98.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 39.

    Auer-Grumbach M, Olschewski A, Papic L, Kremer H, McEntagart ME, Uhrig S, Fischer C, Frohlich E, Balint Z, Tang B, Strohmaier H, Lochmüller H, Schlotter-Weigel B, Senderekel B, Senderekel J, Krebs A, Dick KJ, Petty R, Longman C, Anderson NE, Padberg GW, Schelhaas HJ, van Ravenswaaij-Arts CM, Pieber TR, Crosby AH, Guelly C: изменения в анкириновом домене TRPV4 вызывают врожденную дистальную SMA, лопаточно-перонеальная SMA и HMSN2C.Нат Жене. 2010, 42: 160-164. 10,1038 / нг.508.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 40.

    Миллер AJ, Du J, Rowan S, Hershey CL, Widlund HR, Fisher DE: Транскрипционная регуляция прогностического маркера меланомы меластатин (TRPM1) с помощью MITF в меланоцитах и ​​меланоме. Cancer Res. 2004, 64: 509-516. 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-2440.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 41.

    Дункан Л. М., Дидс Дж., Кронин Ф. Е., Донован М., Собер А. Дж., Кауфман М., Маккарти Дж. Дж .: Экспрессия меластатина и прогноз при кожной злокачественной меланоме. J Clin Oncol. 2001, 19: 568-576.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 42.

    Duncan LM, Deeds J, Hunter J, Shao J, Holmgren LM, Woolf EA, Tepper RI, Shyjan AW: Понижающая регуляция нового гена меластатина коррелирует с возможностью метастазирования меланомы. Cancer Res. 1998, 58: 1515-1520.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 43.

    Audo I, Kohl S, Leroy BP, Munier FL, Guillonneau X, Mohand-Said S, Bujakowska K, Nandrot EF, Lorenz B, Preising M, Kellner U, Renner AB, Bernd A, Antonio A, Москова-Думанова В., Ланселот М.Э., Полощек С.М., Драмар I, Дефоорт-Дельлеммес С., Виссинджер Б., Левейяр Т., Хамель С.П., Шордерет Д.Ф., Де Баэре Э., Бергер В., Якобсон С.Г., Зреннер Э., Сахель Дж.А., Бхаттачарья С.С., Zeitz C: TRPM1 мутирует у пациентов с аутосомно-рецессивной полной врожденной стационарной куриной слепотой.Am J Hum Genet. 2009, 85: 720-729. 10.1016 / j.ajhg.2009.10.013.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Bellone RR, Brooks SA, Sandmeyer L, Murphy BA, Forsyth G, Archer S, Bailey E, Grahn B: Дифференциальная экспрессия гена TRPM1, потенциальной причины врожденной стационарной куриной слепоты и паттернов пятен на шерсти (LP ) в лошади Аппалуза ( Equus caballus ). Генетика. 2008, 179: 1861-1870.10.1534 / genetics.108.088807.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Накадзима Ю., Морияма М., Хаттори М., Минато Н., Наканиши С. Выделение генов биполярных клеток ON посредством обогащения клеток, связанных с hrGFP, с использованием промотора mGluR6. J Biochem. 2009, 145: 811-818. 10.1093 / jb / mvp038.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 46.

    van Genderen MM, Bijveld MM, Claassen YB, Florijn RJ, Pearring JN, Meire FM, McCall MA, Riemslag FC, Gregg RG, Bergen AA, Kamermans M: Мутации в TRPM1 являются частой причиной полного врожденного стационарная куриная слепота.Am J Hum Genet. 2009, 85: 730-736. 10.1016 / j.ajhg.2009.10.012.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 47.

    Li Z, Sergouniotis PI, Michaelides M, Mackay DS, Wright GA, Devery S, Moore AT, Holder GE, Robson AG, Webster AR: рецессивные мутации гена TRPM1 нарушают функцию биполярных клеток ON и вызывают полное врожденная стационарная куриная слепота у человека. Am J Hum Genet. 2009, 85: 711-719. 10.1016 / j.айхг.2009.10.003.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Kruse M, Schulze-Bahr E, Corfield V, Beckmann A, Stallmeyer B, Kurtbay G, Ohmert I, Brink P, Pongs O: Нарушение эндоцитоза ионного канала TRPM4 связано с прогрессирующей семейной блокадой сердца человека тип I. J Clin Invest. 2009, 119: 2737-2744. 10.1172 / JCI38292.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Schlingmann KP, Sassen MC, Weber S, Pechmann U, Kusch K, Pelken L, Lotan D, Syrrou M, Prebble JJ, Cole DE, Metzger DL, Rahman S, Tajima T, Shu SG, Waldegger S, Seyberth HW, Konrad M: Новые мутации TRPM6 в 21 семье с первичной гипомагниемией и вторичной гипокальциемией. J Am Soc Nephrol. 2005, 16: 3061-3069. 10.1681 / ASN.2004110989.

    PubMed Google Scholar

  • 50.

    Walder RY, Landau D, Meyer P, Shalev H, Tsolia M, Borochowitz Z, Boettger MB, Beck GE, Englehardt RK, Carmi R, Sheffield VC: Мутация TRPM6 вызывает семейную гипомагниемию с вторичной гипокальциемией.Нат Жене. 2002, 31: 171-174. 10.1038 / ng901.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 51.

    Voets T, Nilius B, Hoefs S, van der Kemp AW, Droogmans G, Bindels RJ, Hoenderop JG: TRPM6 формирует канал притока Mg2 +, участвующий в абсорбции Mg2 + в кишечнике и почках. J Biol Chem. 2004, 279: 19-25. 10.1074 / jbc.M311201200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 52.

    Кремейер Б., Лопера Ф, Кокс Дж. Дж., Момин А., Руджиеро Ф, Марш С., Вудс К. Г., Джонс Н. Г., Патерсон К. Дж., Фрикер Ф. Р., Виллегас А., Акоста Н., Пинеда-Трухильо Н. Г., Рамирес Дж. Д., Зеа Дж., Берли М.В., Бедоя Дж., Беннетт Д.Л., Вуд Дж. Н., Руис-Линарес А: мутация увеличения функции в TRPA1 вызывает семейный эпизодический болевой синдром.Нейрон. 2010, 66: 671-680. 10.1016 / j.neuron.2010.04.030.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 53.

    Бах G: Муколипин 1: эндоцитоз и катионный канал - обзор. Pflugers Arch. 2005, 451: 313-317. 10.1007 / s00424-004-1361-7.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 54.

    Cheng X, Shen D, Samie M, Xu H: Муколипины: внутриклеточные каналы TRPML1-3. FEBS Lett.2010, 584: 2013-2021. 10.1016 / j.febslet.2009.12.056.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 55.

    Пуэртоллано Р., Киселев К. TRPMLs: при болезни и при здоровье. Am J Physiol Renal Physiol. 2009, 296: F1245-1254. 10.1152 / айпренал.

    .2008.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 56.

    Grantham JJ: Поликистоз почек: наследственный и приобретенный.Adv Intern Med. 1993, 38: 409-420.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 57.

    Nilius B, Prenen J, Droogmans G, Voets T, Vennekens R, Freichel M, Wissenbach U, Flockerzi V: Зависимость от напряжения Ca2 + -активированного катионного канала TRPM4. J Biol Chem. 2003, 278: 30813-30820. 10.1074 / jbc.M305127200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 58.

    Nilius B, Talavera K, Owsianik G, Prenen J, Droogmans G, Voets T: Стробирование каналов TRP: подключение напряжения ?.J Physiol (Лондон). 2005, 567: 33-44. 10.1113 / jphysiol.2005.093245.

    CAS Google Scholar

  • 59.

    Воец Т., Дроогманс Дж., Виссенбах Ю., Янссенс А., Флокерци В., Нилиус Б. Принцип температурно-зависимого стробирования в каналах TRP, чувствительных к холоду и теплу. Природа. 2004, 430: 748-754. 10.1038 / природа02732.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 60.

    Воец Т., Талавера К., Овсяник Г., Нилиус Б. Зондирование с помощью каналов TRP.Nat Biol Chem. 2005, 1: 85-92. 10.1038 / nchembio0705-85.

    CAS Google Scholar

  • 61.

    Воетс Т., Овсианик Г., Янссенс А., Талавера К., Нилиус Б.: мутанты датчика напряжения TRPM8 раскрывают механизм интеграции тепловых и химических стимулов. Nat Chem Biol. 2007, 3: 174-182. 10.1038 / nchembio862.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 62.

    Talavera K, Yasumatsu K, Yoshida R, Margolskee RF, Voets T, Ninomiya Y, Nilius B: Канал трансдукции вкуса TRPM5 является местом взаимодействия горько-сладкого вкуса.FASEB J. 2008, 22: 1343-1355. 10.1096 / fj.07-9591com.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 63.

    Карашима Ю., Пренен Дж., Месегер В., Овсианик Г., Воец Т., Нилиус Б.: Модуляция переходного канала рецепторного потенциала TRPA1 с помощью манипуляторов фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата. Pflugers Arch. 2008, 457: 77-89. 10.1007 / s00424-008-0493-6.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 64.

    Kim AY, Tang Z, Liu Q, Patel KN, Maag D, Geng Y, Dong X: Pirt, фосфоинозитид-связывающий белок, функционирует как регуляторная субъединица TRPV1. Клетка. 2008, 133: 475-485. 10.1016 / j.cell.2008.02.053.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Stein AT, Ufret-Vincenty CA, Hua L, Santana LF, Gordon SE: фосфоинозитид-3-киназа связывается с TRPV1 и опосредует стимулируемый NGF перенос TRPV1 в плазматическую мембрану.J Gen Physiol. 2006, 128: 509-522. 10.1085 / jgp.200609576.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Nilius B, Owsianik G, Voets T: Временные каналы рецепторного потенциала встречаются с фосфоинозитидами. EMBO J. 2008, 27: 2809-2816. 10.1038 / emboj.2008.217.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Rohacs T, Nilius B: Регулирование каналов переходного рецепторного потенциала (trp) фосфоинозитидами.Pflugers Arch. 2007, 455: 157-168. 10.1007 / s00424-007-0275-6.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 68.

    Voets T, Nilius B: Модуляция TRP с помощью PIP. J Physiol. 2007, 582: 939-944. 10.1113 / jphysiol.2007.132522.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 69.

    Лю Б., Цинь Ф .: Функциональный контроль чувствительных к холоду и ментолу ионных каналов TRPM8 с помощью фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата.J Neurosci. 2005, 25: 1674-1681. 10.1523 / JNEUROSCI.3632-04.2005.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 70.

    Rohacs T, Lopes CM, Michailidis I, Logothetis DE: PI (4,5) P (2) регулирует активацию и десенсибилизацию каналов TRPM8 через домен TRP. Nat Neurosci. 2005, 8: 626-634. 10.1038 / nn1451.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 71.

    Nilius B, Mahieu F, Prenen J, Janssens A, Owsianik G, Vennekens R, Voets T: Ca2 + -активированный катионный канал TRPM4 регулируется фосфатидилинозитол-4,5-бифосфатом.EMBO J. 2006, 25: 467-478. 10.1038 / sj.emboj.7600963.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Dong XP, Shen D, Wang X, Dawson T, Li X, Zhang Q, Cheng X, Zhang Y, Weisman LS, Delling M, Xu H: элементы управления PI (3,5) P (2) мембранный трафик путем прямой активации каналов высвобождения муколипина Са в эндолизосоме. Nat Commun. 2010, 1: pii38-10.1038 / ncomms1037.

    Google Scholar

  • 73.

    Премкумар Л.С., Ахерн Г.П.: Индукция активности ванилоидных рецепторных каналов с помощью протеинкиназы С. Природа. 2000, 408: 985-990. 10.1038 / 35050121.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 74.

    Bhave G, Hu HJ, Glauner KS, Zhu W, Wang H, Brasier DJ, Oxford GS, Gereau RWt: фосфорилирование протеинкиназы C сенсибилизирует, но не активирует переходный потенциал рецептора капсаицина ваниллоид 1 (TRPV1) . Proc Natl Acad Sci USA.2003, 100: 12480-12485. 10.1073 / pnas.2032100100.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 75.

    Premkumar LS, Raisinghani M, Pingle SC, Long C, Pimentel F: Подавление переходного рецепторного потенциала меластатина 8 посредством дефосфорилирования, опосредованного протеинкиназой C. J Neurosci. 2005, 25: 11322-11329. 10.1523 / JNEUROSCI.3006-05.2005.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 76.

    Jeske NA, Diogenes A, Ruparel NB, Fehrenbacher JC, Henry M., Akopian AN, Hargreaves KM: Заякоренный белок А-киназы опосредует тепловую гипералгезию TRPV1 через фосфорилирование TRPV1 PKA. Боль. 2008, 38: 604-616. 10.1016 / j.pain.2008.02.022.

    Google Scholar

  • 77.

    De Petrocellis L, Starowicz K, Moriello AS, Vivese M, Orlando P, Di Marzo V: Регулирование транзиторного канала рецепторного потенциала меластатина типа 8 (TRPM8): эффект CAMP, каннабиноидов и эндовайлоидов.Exp Cell Res. 2007, 313: 1911-1920. 10.1016 / j.yexcr.2007.01.008.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 78.

    Катерина MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: Рецептор капсаицина: активируемый нагреванием ионный канал в болевом пути. Природа. 1997, 389: 816-824. 10.1038 / 39807.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 79.

    Салласи А., Сабо Т., Биро Т., Модаррес С., Блумберг П.М., Краузе Дж.Э., Кортрайт Д.Н., Аппендино G: форбоидные ваниллоиды резинифератоксинового типа проявляют капсаицин-подобную селективность в отношении нативных ваниллоидных рецепторов на DRG-нейронах крыс. клонированный ваниллоидный рецептор VR1.Br J Pharmacol. 1999, 128: 428-434. 10.1038 / sj.bjp.0702810.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 80.

    McNamara FN, Randall A, Gunthorpe MJ: Влияние пиперина, острого компонента черного перца, на ваниллоидный рецептор человека (TRPV1). Br J Pharmacol. 2005, 144: 781-790. 10.1038 / sj.bjp.0706040.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 81.

    Xu H, Blair NT, Clapham DE: Камфора активирует и сильно десенсибилизирует временный рецепторный потенциал ваниллоидного канала подтипа 1 по ваниллоид-независимому механизму. J Neurosci. 2005, 25: 8924-8937. 10.1523 / JNEUROSCI.2574-05.2005.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 82.

    Moqrich A, Hwang SW, Earley TJ, Petrus MJ, Murray AN, Spencer KS, Andahazy M, Story GM, Patapoutian A: Нарушение термочувствительности у мышей, у которых отсутствует TRPV3, датчик тепла и камфоры в коже.Наука. 2005, 307: 1468-1472. 10.1126 / science.1108609.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 83.

    McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D: Идентификация холодового рецептора показывает общую роль TRP-каналов в термочувствительности. Природа. 2002, 416: 52-58. 10.1038 / природа719.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 84.

    Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A: канал TRP, который воспринимает холодные стимулы и ментол.Клетка. 2002, 108: 705-715. 10.1016 / S0092-8674 (02) 00652-9.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 85.

    Smith PL, Maloney KN, Pothen RG, Clardy J, Clapham DE: бисандрографолид из Andrographis paniculata активирует каналы TRPV4. J Biol Chem. 2006, 281: 29897-29904. 10.1074 / jbc.M605394200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 86.

    Чунг М.К., Ли Х., Мизуно А., Сузуки М., Катерина М.Дж.: 2-аминоэтоксидифенилборат активирует и сенсибилизирует термоуправляемый ионный канал TRPV3.J Neurosci. 2004, 24: 5177-5182. 10.1523 / JNEUROSCI.0934-04.2004.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 87.

    Hu HZ, Gu Q, Wang C, Colton CK, Tang J, Kinoshita-Kawada M, Lee LY, Wood JD, Zhu MX: 2-аминоэтоксидифенилборат является распространенным активатором TRPV1, TRPV2 и TRPV3. . J Biol Chem. 2004, 279: 35741-35748. 10.1074 / jbc.M404164200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 88.

    Story GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, Hricik TR, Earley TJ, Hergarden AC, Andersson DA, Hwang SW, McIntyre P, Jegla T, Bevan S, Patapoutian A: ANKTM1, канал, похожий на TRP экспрессируется в ноцицептивных нейронах, активируется низкими температурами. Клетка. 2003, 112: 819-829. 10.1016 / S0092-8674 (03) 00158-2.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 89.

    Иида Т., Морияма Т., Кобата К., Морита А., Мураяма Н., Хашизуме С., Фусики Т., Ядзава С., Ватанабэ Т., Томинага М. Активация TRPV1 и индукция ноцицептивного ответа нерезким капсаицином. как сложный, перевернутый.Нейрофармакология. 2003, 44: 958-967. 10.1016 / S0028-3908 (03) 00100-X.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 90.

    Watanabe H, Davis JB, Smart D, Jerman JC, Smith GD, Hayes P, Vriens J, Cairns W., Wissenbach U, Prenen J, Flockerzi V, Droogmans G, Benham CD, Nilius B. Каналы TRPV4 (hVRL-2 / mTRP12) производными форбола. J Biol Chem. 2002, 277: 13569-13577. 10.1074 / jbc.M200062200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 91.

    Клаузен Т.К., Пагани А., Минаси А., Эч-Чахад А., Пренен Дж., Овсианик Г., Хоффманн Е.К., Педерсен С.Ф., Аппендино G, Нилиус Б.: Модуляция переходного рецепторного потенциала ваниллоидного канала TRPV4 с помощью сложных эфиров 4альфа-форбола: структура -изучение активности. J Med Chem. 2009, 52: 2933-2939. 10.1021 / jm

    07.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 92.

    Thorneloe KS, Sulpizio AC, Lin Z, Figueroa DJ, Clouse AK, McCafferty GP, Chendrimada TP, Lashinger ES, Gordon E, Evans L, Misajet BA, Demarini DJ, Nation JH, Casillas L.N, Marquis RW , Вотта Б.Дж., Шиардаун С.А., Сюй Х, Брукс Д.П., Лапинг, штат Нью-Джерси, Вестфолл, ТД: N - ((1S) -1 - {[4 - ((2S) -2 - {[(2,4-дихлорфенил) сульфонил] Амино} -3-гидроксипропаноил) -1-пиперазинил] карбонил} -3-метилбутил) -1-бензотиофен-2-карбоксамид (GSK1016790A), новый и эффективный временный агонист ваниллоидных 4-канальных рецепторов, вызывающий сокращение мочевого пузыря и гиперактивность: Часть I.J Pharmacol Exp Ther. 2008, 326: 432-442. 10.1124 / jpet.108.139295.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 93.

    Киселев К., Паттерсон Р.Л .: Интегративная функция каналов TRPC. Передние биоски. 2009, 14: 45-58. 10.2741 / 3230.

    CAS Google Scholar

  • 94.

    Zygmunt PM, Petersson J, Andersson DA, Chuang H, Sorgard M, Di Marzo V, Julius D, Hogestatt ED: Ваниллоидные рецепторы на сенсорных нервах опосредуют сосудорасширяющее действие анандамида.Природа. 1999, 400: 452-457. 10.1038 / 22761.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 95.

    Watanabe H, Vriens J, Prenen J, Droogmans G, Voets T, Nilius B: Анандамид и арахидоновая кислота используют эпоксиэйкозатриеновые кислоты для активации каналов TRPV4. Природа. 2003, 424: 434-438. 10.1038 / природа01807.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 96.

    Grimm C, Kraft R, Schultz G, Harteneck C: Активация связанного с меластатином катионного канала TRPM3 с помощью D-эритро-сфингозина [исправлено].Mol Pharmacol. 2005, 67: 798-805. 10.1124 / моль 104.006734.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 97.

    Kym PR, Kort ME, Hutchins CW: Анальгетический потенциал антагонистов TRPV1. Biochem Pharmacol. 2009, 78: 211-216. 10.1016 / j.bcp.2009.02.014.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 98.

    Derry S, Lloyd R, Moore RA, McQuay HJ: Местный капсаицин при хронической невропатической боли у взрослых.Кокрановская база данных Syst Rev.2009, CD007393-

    Google Scholar

  • 99.

    Мукерджи Н., Дамодаран ТВ, Винн МП: TRPC6 и FSGS: новейшая каннелопатия TRP. Biochim Biophys Acta. 2007, 1772: 859-868.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 100.

    Sinkins WG, Goel M, Estacion M, Schilling WP: Ассоциация иммунофилинов с TRPC-каналами млекопитающих. J Biol Chem.2004, 279: 34521-34529. 10.1074 / jbc.M401156200.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 101.

    Эвераертс В., Жен Х, Гош Д., Вринс Дж., Геваерт Т., Гилберт Дж. П., Хейворд, Нью-Джерси, Макнамара К.Р., Сюэ Ф., Моран М.М., Страссмайер Т., Уйкал Е., Овсианик Г., Веннекенс Р., Де Риддер D, Nilius B, Fanger CM, Voets T: Ингибирование катионного канала TRPV4 улучшает функцию мочевого пузыря у мышей и крыс с циститом, вызванным циклофосфамидом. Proc Natl Acad Sci USA.2010, 107: 19084-19089. 10.1073 / pnas.1005333107.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 102.

    Perriere G, Gouy M: WWW-запрос: онлайновая поисковая система для банков биологических последовательностей. Биохимия. 1996, 78: 364-369. 10.1016 / 0300-9084 (96) 84768-7.

    PubMed CAS Google Scholar

  • 103.

    Clapham DI, Nilius B, Owsianik G: Transient Receptor Potential Channels.База данных IUPHAR. [http://www.iuphar-db.org/DATABASE/FamilyMenuForward?familyId=78]

  • 104.

    Montell C: TRP-каналы в фоторецепторных клетках Drosophila . J Physiol. 2005, 567: 45-51. 10.1113 / jphysiol.2005.0

    .

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    Венкатачалам К., Монтелл С: каналы ГТО. Анну Рев Биохим. 2007, 76: 387-417. 10.1146 / annurev.biochem.75.103004.142819.

    PubMed CAS PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Кристенсен А.П., Кори Д.П.: каналы TRP в механочувствительности: прямая или непрямая активация ?. Nat Rev Neurosci. 2007, 8: 510-521. 10.1038 / номер 2149.

    PubMed CAS Google Scholar

  • RCSB PDB - TRP Ligand Summary Страница

    DrugBank ID DB00150
    Название Триптофан
    Группы

      2

    • утверждено
    Незаменимая аминокислота, необходимая для нормального роста младенцев и для баланса азота у взрослых.Это предшественник индольных алкалоидов в растениях. Это предшественник серотонина (отсюда его использование в качестве антидепрессанта и снотворного). Он может быть предшественником ниацина, хотя и неэффективно, у млекопитающих.
    Синонимы
    • W
    • L-триптофан
    • Trp
    • Триптофан
    • L - (-) - триптофан
    • L-β-3-индолилаланин
    • (амино)
    • (амино) 1H-индол-3-пропановая кислота
    • Триптофан
    • Триптофано
    • (S) -Триптофан
    • L - (-) - Триптофан
    • Триптофан
    • (S) -альфа-амино-бета- (3-индолил) -пропионовая кислота
    • (2S) -2-амино-3- (1H-индол-3-ил) пропановая кислота
    подробнее
    Фирменные наименования подробнее
    Указание Триптофан может быть полезен в увеличении выработки серотонина, обеспечении здорового сна, управлении депрессией путем улучшения психического и эмоционального благополучия, управлении болевой толерантностью и управлении весом.
    Категории
    • Аминокислоты
    • Аминокислоты, ароматические
    • Аминокислоты, циклические
    • Аминокислоты, незаменимые
    • Аминокислоты, пептиды и белки
    • Антидепрессивные агенты
    • Генерация
    • Агенты центральной нервной системы
    • Депрессанты центральной нервной системы
    • Пищевые добавки
    • Разные антидепрессанты
    • Нервная система
    • Психоаналептики
    • Психотропные препараты
    • Серотонинергические препараты
    • Серотонинергические препараты
    подробнее
    Код ATC N06AX02
    Номер CAS 73-22-3

    Программа трансляционных исследований (TRP)

    Программа трансляционных исследований (TRP) является базой для SPORE - специализированных программ исследовательского мастерства - краеугольного камня NCI. усилия по продвижению совместных междисциплинарных трансляционных исследований рака.В грантах SPORE участвуют как фундаментальные, так и клинические / прикладные ученые, работающие вместе. и поддерживать проекты, результатом которых станут новые и разнообразные подходы к профилактике, раннему выявлению, диагностике и лечению рака человека.

    Каждая SPORE сфокусирована на определенном участке органа, например, раке груди или легких, группе высокосвязанных видов рака, таких как рак желудочно-кишечного тракта и саркомы, или общий путь или тема, которая связывает воедино изучаемые виды рака. SPORE предназначены для быстрого и эффективного обмена фундаментальными научными открытиями. в клинические условия, а также для определения биологической основы наблюдений, проводимых над людьми, больными раком, или среди населения, подверженного риску заболевания раком.СПОРЫ необходимы для достижения конечной цели для людей в течение 5-летнего периода финансирования. В SPORE представлены почти 20 участков, систем и тематических путей, связанных с органами. портфолио, в том числе: мочевой пузырь, мозг, грудь, шейный отдел, эндометрий, желудочно-кишечный тракт, голова и шея, печень, почки, лейкемия, легкие, лимфома, миелома, нейроэндокринная система, яичники, поджелудочная железа, простата, саркома и кожа.

    Программа открыта для дополнительных трансляционных исследований систем органов или путей, включая исследования менее распространенных видов рака.Цель для all SPORE направлен на снижение заболеваемости и смертности от рака, а также на повышение выживаемости и качества жизни онкологических больных. SPORE поощряют совет адвокатов пациентов в деятельности SPORE. Потенциальным кандидатам рекомендуется связаться с официальными лицами ГТО. для консультации перед отправкой. Текущее объявление программы для подачи заявок: https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PAR-18-313.html.

    Программа лечебного оздоровления (ГТО) | Колорадо-Спрингс

    Около

    Программа терапевтического отдыха (TRP) предоставляет возможность молодежи и взрослым с ограниченными возможностями для приобретения навыков, которые позволяют им участвовать в досуге по своему выбору и повышать их способность функционировать в условиях сообщества.Персонал TR обеспечивает защиту и инклюзивную поддержку для людей с ограниченными возможностями, чтобы они могли пользоваться общими развлекательными мероприятиями, а также специализированными терапевтическими программами, которые включают возможности в следующих основных областях:

    • Искусство и культура;
    • Спорт, фитнес и водные виды спорта;
    • Социальное обогащение;
    • Интеграция сообщества / образование в свободное время;
    • и приключения на природе.

    TRP в партнерстве с Паралимпийскими играми США предлагает адаптивные спортивные программы для членов сообщества и ветеранов с ограниченными физическими возможностями.Результатом этого сотрудничества стало создание Паралимпийского спортивного клуба Colorado Springs, который специализируется на предоставлении различных спортивных и специальных мероприятий в течение года. Подробности по телефону (719) 385-6958.

    Услуги инклюзивного образования предлагаются людям всех возрастов, которые хотят участвовать в общих программах отдыха, спонсируемых Отделом рекреационных услуг. Дополнительную информацию о процессе включения можно получить по телефону (719) 385-6855

    .

    Просмотр видео из наших программ

    Наша политика

    Цель программы лечебного оздоровления - обеспечить всем людям позитивный, безопасный и увлекательный отдых.Чтобы предоставить вам наилучшие возможности, мы разработали следующие политики:

    • Во время всех программ подчеркивается соответствующее социальное поведение. Персонал и волонтеры сделают все возможное, чтобы обеспечить успех каждого участника в программах.
    • Если поведение участника наносит ущерб группе или себе (пинки, укусы, удары, самоубийство, отказ оставаться в группе и т. Д.), Родитель или опекун будет вызван, чтобы немедленно забрать участника.

    Если у Вас возникнут вопросы, позвоните в офис TR.

    Гордый партнер

    TRP - гордый партнер Национального проекта интеграции. Наша цель состоит в том, чтобы лучше обучить общий персонал по организации досуга тому, как быть более инклюзивным в своих программах. Мы также стремимся быть лучшим ресурсом для общих молодежных развлекательных мероприятий и общественных центров в области защиты интересов, образования и обучения. Посредством этого партнерства мы хотим помочь сделать включение ожидаемым, а не исключением.Для получения дополнительной информации посетите www.inclusionproject.org.

    Летние программы 2021 года

    Регистрационная форма на лето 2021 года

    Программы зима / весна 2021

    Годовая информационная форма участника

    Как зарегистрироваться

    Заполните информацию о каждом классе в регистрационной форме программы терапевтического отдыха.

    Где зарегистрироваться
    1. Отправьте регистрационную форму по почте или зарегистрируйтесь лично по телефону :

    Программа лечебного оздоровления

    1315 E.Пайкс Пик проспект

    Колорадо-Спрингс, Колорадо 80909

    ИЛИ

    2. Зарегистрироваться на сайте

    Перед регистрацией для участия в каких-либо онлайн-мероприятиях семьи должны создать учетную запись и получить ЛОГИН и ПАРОЛЬ. Свяжитесь с TRP для получения подробной информации.

    Для онлайн-регистрации требуется оплата картами Visa, MasterCard, American Express или Discover.

    Когда регистрироваться

    Регистрация начинается в понедельник, 26 апреля 2021 г.

    Все регистрации для получения и возврата будут помещены в ящик. В конце каждого дня регистрации будут проводиться случайным образом до тех пор, пока не будут заполнены все классы или все регистрации. Квитанция будет отправлена ​​вам по электронной почте или по почте для подтверждения вашего зачисления в класс.

    Платеж

    Чтобы зарезервировать место в программе, необходимо приложить половину стоимости каждого класса к регистрационной форме. Полная оплата должна быть произведена до первого дня занятий.Выполняйте чеки к оплате в Службу отдыха.

    Скорректированные комиссии Планы платежей

    и скорректированные сборы доступны для классов, стоимость регистрации которых превышает 25 долларов США. Плата за поездку не учитывается. За дополнительной информацией обращайтесь к супервайзеру ГТО.

    Аннулирование

    Если занятие отменено из-за отсутствия регистрации, вы получите уведомление и можете выбрать:

    • записаться на другую деятельность
    • получить кредит на другие виды деятельности
    • получить полный возврат

    Политика возврата

    Возврат или кредит за уроки / мероприятия не будут предоставлены после регистрации.Если отказ от занятия / занятия вызван медицинскими причинами или переездом из региона Пайкс-Пик, пропорциональный кредит или возмещение будет предоставлено с даты начала до середины занятия / занятия. Возврат или кредит не будет предоставлен после того, как 50% класса / мероприятия будет завершено.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *