Схема мануиловой что это такое: Грамматический террор – Еженедельный «Ъ» – Коммерсантъ

Содержание

Грамматический террор – Еженедельный «Ъ» – Коммерсантъ

1 января 1918 года победивший пролетариат ввел новую орфографию и сделал ее общеобязательной. Большевики, правда, не придумали ничего нового, а лишь воспроизвели аналогичное распоряжение Временного правительства. Однако если Временное правительство исходило из того, что в течение долгого времени старые и новые правила будут сосуществовать, то большевики решили провести реформу фактически за один день. Насилие оказалось эффективным способом утверждения новых правил орфографии. Так что в глазах потомков реформа ассоциируется с большевиками и до сих пор называется большевистской.

АЛЕКСАНДРА ПЛЕТНЕВА, АЛЕКСАНДР КРАВЕЦКИЙ

Малограмотные грамотеи

В России любят просвещать народ. Образованным сословиям никогда не приходило в голову усомниться в том, что они обладают знаниями, которые необходимы всем. Чему только не учили крестьян энергичные культуртрегеры! Одни звали крестьян к топору, другие учили их любить веру, царя и отечество, третьи внедряли новомодные способы вспашки земли, четвертые заставляли чистить по утрам зубы, пятые… Ну, в общем, вы поняли.

Нетрудно догадаться, что каждый просветитель считал свое дело самым важным и немного презирал всех остальных.

Однако была одна область, по отношению к которой все были единодушны,— это обучение крестьян грамоте. В том, что умение читать и писать является благом и необходимым навыком, радикалы сходились с консерваторами. Последняя четверть XIX века проходила под знаком народного просвещения. Число школ стремительно увеличивалось, и это приносило плоды. По данным переписи 1897 года, среди жителей России в возрасте 10–19 лет было 51% грамотных, в то время как среди 50–59-летних — 20,1%. Разница более чем в два раза!

При этом массовое обучение крестьян грамоте показало удивительную вещь. Через несколько лет после окончания школы даже самые успешные выпускники начинали писать не так, как их учили. На неспособность или же нежелание крестьян писать как положено жаловались практически все педагоги, но при этом никому не приходило в голову поискать в малограмотных крестьянских текстах какую-то систему.

Но такая система, вне всякого сомнения, существовала.

Когда лингвист Василий Богородицкий попытался выяснить, почему бывшие отличники пишут настолько чудовищно, он пришел к выводу, что причиной многих ошибок является отнюдь не невежество. Крестьяне совершенно сознательно пытались минимизировать употребление букв «ять» и «i десятеричное». «Один грамотник,— вспоминал Богородицкий, вовсе не писал буквы “ѣ”, а между тем произносил ее, читая печатные книги. Чтобы убедиться, знаком ли он с рукописным начертанием этой буквы, я написал ее и спросил, знает ли он эту букву; оказалось, что знает. Тогда я полюбопытствовал узнать, почему он не пишет этого знака. Наш грамотник отвечал, что он пишет попросту, без этой буквы, и многие так пишут, в печатных же книгах буква эта употребляется. Также он говорил и про букву “i”, которая тоже не встречалась в его написаниях».

Крестьяне не только писали по-другому, но и их начальное обучение могло сильно отличаться от того, к которому мы привыкли. Дело в том, что параллельно со школьным обучением вплоть до начала XX века сохранялся и архаичный способ обучения грамоте по церковнославянскому букварю, Часослову и Псалтыри. Выучившиеся таким образом люди могли, например, читать и петь в церкви, но вот читать Пушкина или Толстого им было сложно.

Этим людям была адресована особая развлекательная литература, которую обычно называют лубочной. Язык лубка сильно отличался от языка классической литературы. С одной стороны, в лубке было множество черт, характерных для церковных книг, с другой — здесь почти не использовались буквы «ять» и «i десятеричное». Крестьяне считали такую орфографию правильной, и создатели лубков старались соответствовать вкусам и представлениям своих читателей. Даже в лубках, воспроизводящих газетные заметки (крестьяне любили читать о придворной жизни), газетный текст переводился в лубочную орфографию.

Крестьяне писали так, как писали авторы лубочных листов. Побороть это ни у кого не получалось, и такая странная орфография сохранялась еще очень долго. Именно так пишет свои письма наша современница Агафья Лыкова, отшельница из семьи старообрядцев-беспоповцев, освоившая грамоту по церковным книгам.

«Ять» на страже старого порядка

Учителям было жаль тех усилий, которые они тратили на обучение крестьян грамотному письму. Горько было видеть, как через несколько лет после выхода из школы бывшие ученики забывали про букву «ять» и прочие школьные премудрости. Казалось, что проще всего было бы упростить саму орфографию. Ведь если правила будут простыми и естественными, то крестьяне сами не заметят, как начнут им следовать. Конечно же, надежда на то, что упрощение орфографии сделает всех грамотными, была утопичной, но она была близка всем, кто мечтал разрушить социальные и сословные барьеры.

В течение трех предреволюционных десятилетий появились многие десятки книг и статей, авторы которых предлагали различные реформаторские проекты. Символом излишества системы русской орфографии стала все та же многострадальная буква «ѣ». «Не лучше ли же,— вопрошала группа калужских учителей,— вместо бессодержательных упражнений на употребление буквы “ять” заняться с учениками хотя бы стилистическими упражнениями и дать им навык, действительно полезный и необходимый, ясно излагать свои мысли, так как жалобы на то, что кончившие курс народной школы не могут толково написать письма, к сожалению, вполне справедливы».

Существует старый анекдот про то, что Николай I однажды решил исключить букву «ять» из русского алфавита, однако знающие люди объяснили царю, что эта буква весьма полезна, поскольку позволяет отличить грамотного человека от неграмотного.

И действительно, в России умение писать букву «ять» там, где надо, играло роль социального барьера, не позволявшего «кухаркиным детям» поступить в университет. Так что школьники имели серьезную мотивацию для того, чтобы зубрить слова, в которых следовало писать «ять».

Для этого существовали специальные стишки-запоминалки, например, вот такой: «Бѣдныйбѣло-сѣрыйбѣсъ // Убѣжалбѣднягавълѣсъ. // Бѣлкой по лѣсуонъбѣгалъ, // Рѣдькой с хрѣномъпообѣдалъ. // И за горький сѣйобѣдъ // Далъобѣтъ не делать бѣдъ».

Общественное мнение

В предреволюционной России общественное мнение имело огромное значение. Люди объединялись по интересам, писали статьи в толстые журналы, спорили, создавали и ниспровергали авторитеты. И конечно же, рассуждали о том, как обустроить Россию, исправить дороги и просветить народ.

Педагогическое общество при Новороссийском университете провело анкетирование среди учителей начальных школ и заявило, что учителя «единогласно сочувствуют упрощению современного русского правописания». Члены общества утверждали, что школьники терпеть не могут диктантов, что обучение слишком сложному правописанию отнимает массу времени, которое можно было бы потратить с большей пользой, что школа должна в первую очередь учить мыслить и выражать свои мысли. Те же идеи звучали и на прошедшем в 1914 году Всероссийском съезде по народному образованию. Да и где их только не высказывали!

Сетования по поводу чрезмерной сложности русской орфографии не могли не привести к появлению практиков, предлагавших свои проекты орфографической реформы. В 1889 году появилась брошюра профессора Л. Ф. Воеводского «Опыт упрощения русского правописания», в которой предлагались новые орфографические правила. Здесь не было места буквам «ять», «фита» и твердому знаку на конце слова, зато вводилась буква «h», которая передавала особый вариант звука «г» (как в украинском языке) в словах «Бог», «Господь» и «когда».

Другой проект реформы предложил учитель А. Г. Герасимов, издавший брошюру с безумным названием «Подарок неизгнанного неба. “Рожок-сам-гудок”, или Новые песни, новые речи, новая грамота». Герасимов предлагал ввести особую букву для обозначения мягкого «ж» — «ж» с хвостиком, как у «щ», вместо «ё» использовать букву «, «так как начертание “ё” по своей отрывчатости при письме и пестроте при чтении не вошло в общее употребление», исключить буквы «i десятеричное», «ять» и «фита», местоимение «что» записывать как «што» и т.

 д.

Самым радикальным из подобных проектов был орфографический проект руководителя курсов счетоводов Ф. В. Езерского, придумавшего всеобщий алфавит. В своей азбуке он объединял кириллические и латинские буквы. Таким образом он хотел создать универсальный алфавит, доступный не только русским крестьянам, но и всему человечеству. Его орфографические опыты были опубликованы в виде отдельной брошюры, куда вошла также небольшая хрестоматия, содержащая ряд классических стихотворений, набранных реформированной азбукой. Выглядело это вот так:

«Буrа·̇ мгlou·̇nебо кrоеt, //Vixrisnejni·̇ekruta // То, как zve·̇r·̇onazavoet, // То zaпlачеt, как dita·̇, // То по кrоvlе обvetшаloiˇ//Vdruг soloмоiˇzaшuмit, // То, как пutnikzaпozdaliiˇ, // К namv окошко zastuчit».

Понятно, что подобные орфографические эксперименты являются курьезами, а не чем-то серьезным. Но они свидетельствуют о том, что общество ждало реформы орфографии.

Академическая наука

В 1904 году к работе над проектом реформы подключилось академическое сообщество.

Это произошло благодаря главному начальнику военно-учебных заведений великому князю Константину Романову, который обратился в Академию наук с запросом, в какой степени классическое пособие по орфографии Якова Грота — на него было ориентировано все школьное преподавание — авторитетно для ученых. (В скобках можно заметить, что Константин Романов возглавлял также и Академию наук, так что в административном плане он обращался сам к себе). На этот запрос академия ответила, что предложенные Гротом правила не являются абсолютом и что возможны и другие системы русской орфографии.

На пафосном заседании, которое прошло под председательством великого князя, было решено готовить официальный проект реформы правописания. К 1912 году был подготовлен проект реформы, который и был положен в основу всех последующих реформ. Но подготовкой проекта все и ограничилось, а сами перемены были отложены на неопределенный срок.

Пока ученые и чиновники размышляли о светлом будущем русской орфографии и трагической судьбе буквы «ять», в общественном мнении будущая реформа стала знаком демократии и прогресса. Если вы прогрессист, то просто обязаны ратовать за кремацию трупов, женское равноправие, парламентаризм и реформированную орфографию. А если вы охранитель, то прекрасно понимаете, что все эти сомнительные нововведения изобрели враги России.

Парламентаризм и орфография

После Февральской революции о реформе заговорили уже на государственном уровне. Весной 1917 года была образована специальная комиссия, которая должна была составить проект долгожданной реформы. Подготовленный этой комиссией документ лишь незначительно отличался от того проекта, который был составлен в 1912 году по инициативе великого князя Константина Романова.

Предусматривалось исключение из алфавита букв «ять», «фита», «i десятеричное», а буква «ер» («ъ») сохранялась только в качестве разделительного знака. То есть теперь следовало писать «хлеб», а не «хлѣбъ», «Ферапонт», а не «Ѳерапонтъ», «развитие», а не «развитiе».

Вместо окончания «-аго» у прилагательных следовало писать «-ого», то есть вместо «великаго» предлагалось писать «великого». Кроме того, унифицировались написания некоторых именных окончаний, в результате чего вместо «однехъ, однемъ, однеми» следовало писать «одних, одним, одними», а местоимение родительного падежа «ея» менялось на «её».

Временное правительство исходило из того, что орфографическая реформа — процесс небыстрый и никакое принуждение здесь не нужно. В конце весны — начале лета 1917 года Министерство народного просвещения объявило, что школьников теперь будут учить по новым правилам. При этом дореформенную орфографию никто не собирался запрещать.

Предполагалось, что две орфографические системы будут мирно сосуществовать. Те, кто привык к старым правилам, могли и не переходить на новые. Обязательной реформа была лишь для первоклассников, старшеклассники же могли писать так, как их научили раньше. При этом первоклассникам рассказывали о существовании «ятя» и «фиты», чтобы у них не возникало проблем при чтении книг, изданных до реформы.

Однако на практике все выглядело не столь идиллически. Массовая школа — институт инерционный, и добровольно она не меняется. Педагоги не привыкли слушаться столь мягких указов. К тому же у них не было учебных пособий: к сентябрю так и не были напечатаны буквари и учебники, соответствующие новым правилам. Так что кроме энтузиастов, которых всегда меньшинство, учителя были пассивны и учебный год начался по-старому.

«Советы и предложения министерства относительно осуществления реформы,— сетовал один из педагогов,— лишенные характера категорического приказания, к чему так привык среднешкольный педагог за многие годы, приняты были лишь к сведению, а не к исполнению правоверными защитниками гротографии, а также и теми, кто органически боится всяких новшеств в своем ближайшем деле».

Когда реформа приобрела статус государственного мероприятия, против нее стали выдвигаться обвинения политического характера. В публицистике тех лет можно прочитать, что изъятие из алфавита букв — это шаг, спровоцированный военными противниками страны, и что министр народного просвещения Александр Мануйлов просто пошел на поводу у врагов России, которые таким образом разрушают национальную идентичность русского народа.

«В истории нашей грамотности,— писал преподаватель Тульской семинарии Николай Троицкий,— от немецкого зачатия, появилась особая секта, по родителю — “мануиловщина”, а по догмату — “безъятники”… Они упорно вдавливают этот свой догмат в мысль учащихся всех русских школ, как будто и головы учащихся те же, что вывески на магазинах наших сограждан-иноплеменников… Надолго ли такое угнетение русской азбуки и речи? Кто знает, может быть, и оно исчезнет так же скоро, как был неожиданно быстро изъят министерский портфель из рук “товарища” Мануилова».

Как и многие другие реформы, начатые Временным правительством, реформа орфографии буксовала, и на ее успешное завершение оставалось все меньше надежд.

«Будет считаться уступкой контрреволюции, и отсюда будут делаться соответствующие выводы…»

Может показаться странным, что большевики взялись за русскую орфографию всего лишь через пару месяцев после прихода к власти. Вроде бы были у них дела и поважнее. В конце 1917 года ни у кого не было уверенности в том, что народные комиссары продержатся долго. Все разваливалось, все трещало по швам. А тут какая-то буква «ять»! Однако большевистские вожди считали иначе.

В одной из статей А. В. Луначарский рассказал, как и почему было принято решение об упрощении орфографии. Во время одной из бесед с Луначарским Ленин говорил о том, что большевикам необходимо провести серию эффектных и заметных реформ. Пришедшей к власти партии было необходимо продемонстрировать, что она не только борется за власть, но и проводит долгожданные преобразования.

«Если мы сейчас не введем необходимые реформы,— говорил Ленин Луначарскому,— это будет очень плохо, ибо в этом, как и в введении, например, метрической системы и григорианского календаря, мы должны сейчас же признать отмену разных остатков старины».

Луначарский утверждал, что вообще-то Ленин хотел, чтобы в будущем русская письменность перешла на латиницу, но не решался сделать это немедленно. А вот проект Временного правительства, за которым стояла многолетняя академическая работа, вполне можно было выдать за свой собственный. Как говорил Ленин,

«Против академической орфографии, предлагаемой комиссией авторитетных ученых, никто не посмеет сказать ни слова, как никто не посмеет возражать против введения календаря».

Темпы проведения реформы были поистине большевистскими. Декрет Народного комиссариата просвещения, запрещающий печатать что-либо по старой орфографии, был опубликован 30 декабря, а вступал в силу 1 января. То есть в течение последнего дня года предстояло во всех типографиях страны изменить наборы шрифтов (вместо изъятых «ѣ» и «i» нужно было изготовить дополнительные литеры «е» и «и», которых теперь перестало хватать), переучить типографских наборщиков, корректоров и т. д. Нетрудно догадаться, что никто не спешил выполнять этот бессмысленный указ.

До осени 1918-го ничего не менялось, а затем начались репрессии. В октябре появилось постановление ВСНХ (Высшего совета народного хозяйства) «Об изъятии из обращения общих букв русского алфавита в связи с введением новой орфографии». Этот документ требовал изъятия из наборных касс всех типографий исключенных из употребления букв и запрещал при изготовлении комплектов типографских шрифтов включать туда литеры «ять» и «фиту». Сохранение опальных букв грозило владельцам типографий серьезными репрессиями. И народ стал переучиваться.

«Революция,— вспоминал об этом постановлении Луначарский,— шутить не любит и обладает всегда необходимой железной рукой, которая способна заставить колеблющихся подчиниться решениям, принятым центром. Такой железной рукой оказался Володарский: именно он издал в тогдашнем Петербурге декрет по издательствам печати, именно он собрал большинство отвечающих за типографию людей и с очень спокойным лицом и своим решительным голосом заявил им: “Появление каких бы то ни было текстов, напечатанных по старой орфографии, будет считаться уступкой контрреволюции, и отсюда будут делаться соответствующие выводы”. Володарского знали. Он был как раз из тех представителей революции, которые шутить не любят, и поэтому, к моему и многих других изумлению, с этого дня — в Петербурге, по крайней мере,— не выходило ни одного издания по старой орфографии».

Репрессии, которые постановление ВСНХ обещало всем, кто рискнет издавать книги по старой орфографии, и были тем новым, что большевики сделали для русского письма. Государственная машина и карательные органы реализовали проект Временного правительства и выдали его за собственный. Буквы из типографских касс исчезли (иногда изымали и твердые знаки, потому в некоторых изданиях первых послереволюционных лет вместо разделительного твердого знака используется апостроф). Даже идейным консерваторам пришлось смириться.

В церковном календаре на 1919 год, который печатался как раз в конце 1918-го, имеется вот такое уведомление: «Православный календарь набран по новой орфографии. Так потребовал Отдел по делам печати; только под этим условием им разрешено печатание календаря».

Любовь к старой орфографии очень долго воспринималась как демонстрация нелояльности. Показательной в этом отношении была судьба академика Д. С. Лихачева, который был отправлен на Соловки за то, что в дружеском объединении «Космическая академия наук» сделал шуточный доклад о преимуществах старой орфографии.

Шаг вправо, шаг влево — расстрел

В 1920 году началась кампания по ликвидации неграмотности, в результате которой, по данным переписи 1939 года, уровень грамотности в СССР приблизился к 90%. Новое поколение грамотеев училось уже по советским азбукам, конечно же, по новой орфографии. Причем новой была не только орфография, но и отношение к ней.

Если старое русское правописание допускало значительную вариативность, то в советское время отношение к правилам стало куда более жестким.

Сложилась совершенно парадоксальная ситуация: демократизация русской орфографии привела к тому, что ее правила стали абсолютной догмой.

Вышедшие в 1956 году официальные правила русской орфографии и пунктуации были утверждены не только Академией наук СССР, но еще и двумя министерствами.

Они приобрели, таким образом, силу нормативного документа, закона.

Такого высокого статуса орфографические правила в России не имели никогда. Вот и получилось, что борцы с обязательными правилами и проповедники простоты запустили реформу, превратившую в конечном счете орфографические правила в нормативный документ.

Дольше всего продержалось старое правописание в изданиях русского зарубежья. Эмиграция видела свою миссию в сохранении русской культуры, уничтожаемой варварами-большевиками. Потому переход на «советские» правила правописания казался невозможным. Однако в последней четверти XX века новая орфография пришла и в эмигрантские издания. Это было связано с появлением новых эмигрантов, прошедших советскую школу. Сейчас по старой орфографии выходит лишь крохотная часть изданий русского зарубежья.

Совет в лечении- климакс — Вопрос гинекологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 72 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 97.46% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

В Комсомольске-на-Амуре начинается суд над маньяком, который душил горожанок

В суде Комсомольска-на-Амуре начинается процесс на 35-летним маньяком, жертвами которого стали шесть женщин, сообщает портал «Губерния». Довести до конца мужчине удалось лишь одно убийство, но оно было совершено на территории Южной Кореи.

Первое преступление датируется апрелем 2012 года. Тогда в подъезде жилого дома комсомольчанин накинулся на незнакомую ему даму с удавкой. Последнее было совершено в мае 2014 года. Установить личность злоумышленника и задержать его сразу не удалось, однако следователям было ясно — они имеют дело с серийными нападениями. Общего между потерпевшими не было ничего. Маньяк орудовал в разных районах города, возраст жертв варьировался от 20 до 45 лет.

Схема преступления из раза в раз повторялась. За женщинами обвиняемый заходил в подъезд и накидывался сразу же, на лестничной площадке. На шею комсомольчанкам злоумышленник накидывал на шею веревку, шнурок или ремень.

«Некоторые эпизоды преступления заканчивались тем, что жертвы теряли сознание и преступник думал, что довел умысел до конца. Некоторые девушки начинали кричать, стучать, оказывать активное сопротивление. На их крики выходили знакомые, родственники и преступник был вынужден бросить потерпевшую и убежать», — рассказала Наталья Мануилова, следователь по особо важным делам следственного отдела по г. Комсомольску-на-Амуре.

На след злоумышленника следователи напали после того, как сопоставили нынешнюю схему преступлений с одним из старых эпизодов. Один из жителей города Юности уже был осужден за похожую выходку и провел в колонии девять лет. В 2012 году он освободился из колонии — как раз перед тем, как было зафиксировано первое нападение. Старый случай как две капли воды был похож на нынешний.

«При изнасиловании он также девушку придушил немного, она потеряла сознание, после чего он ее изнасиловал. В нашем случае он душит уже с целью убийства», — рассказала Наталья Мануилова.

Отметился — и далеко не в самом лучшем свете — фигурант и в Южной Корее. Там он был в турпоездке. 28 февраля он напал на местную жительницу в лифте, задушил ее и похитил сумку. По этому делу местным судом уже был вынесено решение — россиянина заочно приговорили к смертной казни. Пока же мужчина находится в комсомольском следственном изоляторе. Выдавать его корейским властям не будут, хоть и представители следственного комитета не исключают, что Интерпол сделает подобный запрос.

Признаний от мужчины следователи так и не добились, его вина была подтверждена множественными генетическими экспертизами. К тому же все жертвы уверенно его опознали. Известно, что мужчина нигде не работал, но имел достаточно средств — он воспитывался в довольно богатой и известной в Комсомольске семье. За покушение на жизнь женщин, совершенное из хулиганских побуждений, обвиняемому грозит пожизненное лишение свободы.


Доверенность. Общие положения о доверенности.

В соответствии с пунктом 1 статьи  9  Гражданского кодекса Российской Федерации (далее — ГК РФ) физические и юридические лица по своему усмотрению осуществляют принадлежащие им гражданские права, которые могут быть реализованы ими лично либо через представителей. Нередко в силу различных обстоятельств, граждане или организации не могут самостоятельно совершить то или иное юридически значимое действие или реализовать то или иное право — заключить сделку, совершить регистрационные действия, получить товарно-материальные ценности, выступить в защиту своих интересов в суде. В этих случаях одно лицо (представляемый) может передать другому лицу (представителю) право участвовать в юрисдикционных процедурах и совершать иные действия, имеющие юридическое значение, от имени и в интересах представляемого. Полномочие представителя может быть основано на доверенности, указании закона либо акте уполномоченного на то государственного органа или органа местного самоуправления. Как правило, в большинстве случаев юридическим основанием для представительства одного лица другим выступает доверенность.

Согласно пункта 1 статьи 185  ГК РФ  доверенностью признается  письменное уполномочие, выдаваемое одним лицом другому лицу для представительства перед третьими лицами.

Представляемыми могут выступать как физические, так и юридические лица, и выдавать доверенности в пределах своих прав и обязанностей. Кроме того, представляемыми по доверенности могут выступать публично-правовые образования.

При этом не допускается выдача доверенности на совершение через представителя сделки, которая по своему характеру может быть совершена только лично, а равно других сделок, указанных в законе (пункт 4 статьи 182 ГК РФ). К таким случаям, например, относятся совершение завещания, его отмена или изменение (пункт 3 статьи 1118 ГК РФ), заключение наймодателем договоров найма жилых помещений жилищного фонда социального использования (пункт 3 статьи 91. 2 Жилищного кодекса Российской Федерации).

Физические лица вправе выдавать доверенности, если они обладают дееспособностью в полном объеме (полной дееспособностью обладают лица, достигшие восемнадцатилетнего возраста).

Кроме того, правом совершения доверенности обладают несовершеннолетние граждане в возрасте от 14 до 18 лет, приобретшие полную дееспособность в установленных законом случаях: при вступлении в брак и в случае расторжения брака до 18 лет; при объявлении в установленном порядке несовершеннолетнего полностью дееспособным решением органа опеки и попечительства или решением суда (статьи 21, 27 ГК РФ).

Несовершеннолетние в возрасте от 14 до 18 лет, обладающие дееспособностью не в полном объеме, также могут выдавать доверенности, но только в пределах своих прав по совершению сделок.

От имени малолетних (не достигших возраста 14 лет) доверенности выдают их родители, усыновители или опекуны (пункт 1 статьи 28 ГК РФ). Граждане, ограниченные в дееспособности, могут выдавать доверенности только с согласия своих попечителей (статья 30 ГК РФ). От имени граждан, признанных недееспособными, доверенности совершаются их опекунами (статья 32 ГК РФ).

Юридические лица вправе выдавать доверенности в пределах своей правоспособности.
Представителями по доверенности могут выступать как физические, так и юридические лица. Представитель не вправе совершать сделки от имени представляемого в отношении себя лично, а также в отношении другого лица, представителем которого он одновременно является, за исключением случаев, предусмотренных законом. Сделка, которая совершена с нарушением данного правила и на которую представляемый не дал согласия, может быть признана судом недействительной по иску представляемого, если она нарушает его интересы.

Законом допускается выдача доверенности от имени одного или нескольких лицна имя одного или нескольких лиц (пункты 5,6 статьи 185 ГК РФ). В случае выдачи доверенности нескольким представителям каждый из них обладает полномочиями, указанными в доверенности, если в ней не предусмотрено, что представители осуществляют полномочия совместно (пункт 5 статьи 185 ГК РФ). Это означает, что если доверенность выдана нескольким представителям, то при отсутствии прямо выраженной оговорки о совместном представительстве, представители осуществляют полномочия раздельно. При раздельном осуществлении полномочий несколькими представителями каждый из них наделяется полным перечнем полномочий, указанных в доверенности. При совместном осуществлении полномочий представители должны совершать их только вместе.

При выдаче доверенности представляемый вправе установить любой срок ее действия,

При установлении срока действия доверенности он может быть определен календарной датой или истечением периода времени, который исчисляется годами, месяцами, неделями, днями. Срок может определяться также указанием на событие, которое должно неизбежно наступить (статья 190 ГК РФ).

Если в доверенности содержится несколько различных полномочий, представляемый вправе указать вместо единого срока действия доверенности срок действия каждого полномочия в отдельности.

По общему правилу, если в доверенности не указан срок ее действия, она сохраняет силу в течение года со дня ее совершения ( пункт 1 статьи 186 ГК РФ). Доверенность, предназначенная для совершения действий за границей и не содержащая указания о сроке ее действия, сохраняет силу до ее отмены лицом, выдавшим доверенность (пункт 2 статьи 186 ГК РФ).

Доверенность должна быть оформлена письменно (имеется в виду простая письменная форма), однако в определенных случаях требуется ее нотариальное удостоверение. Из пункта 1 статьи 185.1 следует, что доверенность на совершение сделок, требующих нотариальной формы, на подачу заявлений о государственной регистрации прав или сделок, а также на распоряжение зарегистрированными в государственных реестрах правами должна быть нотариально удостоверена, за исключением случаев, предусмотренных законом.

Представитель может наделяться различным кругом полномочий. Не забывайте, что перечень полномочий должен быть четко определен. Ведь доверенность не только дает право действовать от имени другого лица, но и определяет границы, в рамках которых такое представительство возможно.

Обратите внимание, что Гражданским Кодексом РФ отдельно выделены положения о доверенности на дарение, а именно, согласно пункта 5 статьи 576 ГК РФ доверенность на совершение дарения представителем, в которой не назван одаряемый и не указан предмет дарения, ничтожна.

В заключении, еще раз акцентируем Ваше внимание на то, что нужно быть предельно внимательными доверяя свои полномочия другим лицам. Проверяйте перечень прав, которым Вы их наделяете, не забывайте о форме и сроках действия доверенности.

Начальник Суздальского отдела Управления Росреестра по Владимирской области
О.В. Мануилова

Государственный академический русский хор имени А.

В. Свешникова. Русские народные песни и романсы : Московская государственная академическая филармония
Государственный академический русский хор имени А. В. Свешникова

История коллектива берет начало в 1936 году, когда на основе вокального ансамбля при Радиокомитете СССР, организованного легендарным хормейстером Александром Свешниковым, по приказу Комитета по делам искусств при СНК СССР был создан Государственный хор СССР. 26 февраля 1937 года в Колонном зале Дома Союзов состоялся первый концерт коллектива. Первыми руководителями Госхора стали заслуженный артист РСФСР Александр Свешников (1936–1937, 1941–1980) и профессор Московской консерватории Николай Данилин (1937–1939). В дальнейшем хор возглавляли прославленные дирижеры: Игорь Агафонников (1980–1987), Владимир Минин (1987–1990), Евгений Тытянко (1991–1995), Игорь Раевский (1995–2007), Борис Тевлин (2008–2012), Евгений Волков (2012–2019). С 2020 года художественный руководитель коллектива – Геннадий Дмитряк.

Госхор СССР стал флагманом отечественного хорового творчества, завоевавшим международный авторитет. Особое место среди множества записей Госхора занимает «Всенощное бдение» Рахманинова под управлением Александра Свешникова (1965) – исполнительский шедевр, удостоенный множества престижных наград. 

В репертуаре коллектива – хоровая классика, музыка советских и современных композиторов, а также эксклюзивные авторские программы: «Русский хоровой концерт», «Православная музыка мира», «Композиторы – воспитанники свешниковской школы», «Русские песни в классических и современных обработках», «Русская и зарубежная светская классика», «Любимые песни минувшего столетия», «Гимны и торжества России», «Песни и марши Русской Императорской армии», «Музыка Революции 1917» и др. 

Значимую роль в творческой деятельности Госхора играет участие в уникальных концертно-театральных проектах. В их числе концерт-спектакль к 70-летию полного освобождения Ленинграда от фашистской блокады («Ленинградцы. 900 дней во имя жизни»), концерты-спектакли «Герой нашего времени» к 200-летию со дня рождения Михаила Лермонтова и «Музыка как судьба» к 100-летию Георгия Свиридова и др. Госхор – активный участник международных фестивалей. За последние годы коллектив выступил на ведущих концертных площадках Великобритании, Франции, Японии, Польши, Латвии, Литвы, Молдовы, Грузии. 

В 2010 году Госхор записал на CD 12 хоров Сергея Танеева на слова Якова Полонского, в 2013-м – Гимн Российской Федерации в оркестровой версии Яна Френкеля (АСО МГАФ, дирижер – Юрий Симонов), в 2016 году создал фонограмму для заключительного концерта Всемирных хоровых игр в Сочи («Гимн Земле» Алексея Рыбникова – мировая премьера). 

В рамках сотрудничества с фондом «Открытое море» Госхор выступил с концертно-сценической версией оперы «Кармен» Бизе (дирижер Михаил Симонян, режиссер Юрий Лаптев). При поддержке фонда состоялся концерт в честь 80-летия коллектива на Исторической сцене Большого театра. Также юбилейные торжества прошли в Колонном зале Дома союзов. Особенно яркой страницей в истории коллектива стало его участие в международном проекте «День России в мире – Russian Day»: в день национального праздника Российской Федерации хор дал сольные концерты в парижском зале Гаво (2015), лондонском Барбикан-центре (2016) и Зале конгрессов в Иерусалиме (2017). 

В 2018 году с антологией воинской песни «Слава русская» Госхор стал победителем конкурса грантов Президента Российской Федерации. Исследовательская, просветительская и концертная деятельность в рамках проекта была поддержана полномочными представителями Президента во всех федеральных округах.

Юрий Лаптев

Юрий Лаптев (баритон) в 1983 году окончил вокальное отделение Ленинградской государственной консерватории им. Н. А. Римского-Корсакова (класс народного артиста СССР К. Н. Лаптева), в 1988 – режиссерский факультет консерватории (класс профессора, народного артиста РСФСР Р. И. Тихомирова). С 1988 года – режиссер, солист оперной труппы Театра оперы и балета им. С. М. Кирова (Мариинский). В сезоне 2000–2001 являлся солистом Метрополитен-оперы (Нью-Йорк, США). В репертуаре солиста более тридцати оперных партий, среди которых Щелкалов («Борис Годунов»), Пастор («Хованщина»), Герцог («Скупой рыцарь»), Дон Карлос («Обручение в монастыре»), Денисов («Война и мир»), Барон Дюфоль («Травиата»), граф Альмавива («Свадьба Фигаро»), Эбн-Хакиа («Иоланта»). Ю. Лаптев принимал участие в фестивалях и гастрольных поездках театра в США, Японии, Германии, Англии, Шотландии, Франции, Испании, Бельгии, Нидерландах, Израиле, Италии, Финляндии, Аргентине, Чили. Выступал как солист на различных сценах мира, среди которых Метрополитен-опера, Ковент Гарден, Римская опера, Ла Скала, оперный театр Тель-Авива, Земпер опера, а также на филармонических площадках Санта-Чечилии, Концертгебау, Брюссельской филармонии. В 2006–2009 гг. – солист Большого театра России. Принимал участие в аудио- и видеозаписях опер «Борис Годунов», «Отелло», «Огненный ангел», «Хованщина», «Война и мир», «Сила судьбы», «Игрок», «Псковитянка». Юрий Лаптев осуществил постановки следующих спектаклей: «Хованщина» в театре Ла Скала (Милан), «Бабий бунт» в Санкт-Петербургском театре музыкальной комедии, «Князь Игорь» в Екатеринбургском государственном театре оперы и балета, «Колокольчик» (2002), «Риголетто» (2006) и «Кармен» в Ростовском государственном музыкальном театре, «Летучая мышь» в Иркутском музыкальном театре имени Загурского, «Псковитянка» в городе Псков с Государственным академическим Большим театром России, «Борис Годунов», «Иоланта», «Мазепа» в Выборгском замке, «Иоланта» и «Мазепа» в Ивангородской крепости. Являлся режиссером балов «Белые ночи», которые проводились в разные годы в Петергофе, Царском Селе, Константиновском и Мраморном дворцах, а также был режиссером концерта к государственному празднику «Дни славянской письменности и культуры» в Большом Кремлевском дворце в 2010, 2011 и 2012 гг. Лаптев работал с режиссерами-постановщиками, среди которых Стивен Лоулес, Дэвид Фриман, Грэм Вик, Тим Коулман, Элайджа Мошински (Великобритания), Штефан Пионтек (Германия), Джули Теймор (США), а также Эмиль Пасынков, Ирина Молостова, Темур Чхеидзе, Владислав Пази, Юрий Александров. Стажировался в театре Ковент-Гарден по вопросам организации творческого процесса и структурной системы театрального дела. Юрий Лаптев – народный артист России, лауреат Международного конкурса, а также профессор ГИТИСа и декан вокально-режиссерского факультета Санкт-Петербургской государственной консерватории.

Информация предоставлена администрацией хора имени Свешникова

Климактерический синдром — презентация онлайн

Климактерический синдром
Кездикбаев Б
Определение
Климакс — период жизни, в течение
которого женщина постепенно
переходит из репродуктивного
состояния в не репродуктивное,
Субъективные ощущения и
объективные изменения, возникающие
в этот период, называют
климактерическим синдромом
ФАЗЫ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО
ПЕРИОДА
Менопауза — время последней менструации
Пременопауза – часть климакса,
предшествующую менопаузе
Постменопауза — период жизни следующий
за менопаузой
Перименопауза — период в течение
которого наблюдаются признаки
климактерического синдрома или его
последствия.
К 45 годам происходит угасание
репродуктивной функции
К 55 годам происходит угасание
гормональной функции
Климактерический синдром
Симптомокомплекс, осложняющий
физиологическое течение
климактерического периода.
Патологический климактерий
наблюдается у 25 — 30% женщин.
2 группа — средневременные
— Урогенитальные нарушения: сухость во
влагалище, боль при половом
сношении, зуд и жжение, уретральный
синдром, цистальгии, недержание мочи
— Кожа и ее придатки: сухость, ломкость
ногтей, морщины, сухость и выпадение
волос
З группа поздние обменные
нарушения:
— Сердечно-сосудистые заболевания
— Остеопороз
— Старческая деменция
— Аллопеция
Принципы лечения
— Этапность
— Комплексность
— Индивидуальность
Этапы лечения
— Не медикаментозный
— Медикаментозный, негормональный
— Гормональный — заместительная
гормональная терапия (ЗГГ)
Рекомендации
— Диета, богатая кальцием: молочные продукты
(творог, йогурты, сыры, сметана, молоко),
рыба (особенно вяленая с костями и сардины
с костями), овощи (сельдерей, салат
зеленый, зеленый лук, маслины, фасоль),
фрукты (сушеные яблоки, курага, инжир),
орехи (особенно миндаль, арахис), семена
подсолнечника, кунжут.
— Ограничение употребления животных жиров,
сахара и других рафинированных углеводов,
консервированной пищи, соли.
Негормональная терапия
— Витаминно — минеральные комплексы
(алвитил, геронтовит, теравит,
компливит, селмевит, женские
формулы, сплат, рыбий жир, пивные
дрожжи и др.) с обязательным
включением жирорастворимых
витаминов — антиоксидантов — А, Е, С, Д,
которые способствуют коррекции
нарушений гомеостаза.
Схема по Мануиловой
— В одном шприце внутримышечно в
течение 20 — 25 дней витамин РР 1% ,
начиная с 1 мл, постепенно увеличивая
дозу до 5 мл к 15 дню, затем снижая
дозу до 1 мл к 25 дню и раствор
новокаина 2%, начиная с 1 мл по той же
схеме, что и никотиновая кислота.
— Витамины группы В
Фитогормоны
Лекарственные растения, не обладающие
эстрогенным эффектом, но оказывающие
положительное влияние на типичные
симптомы климактерического синдрома, а
также на симптомы предменструального
синдрома, альгодисменорею, меноррагию
и прочее.
— Препараты в составе которых представлены
Цимицифуга: климандином, климактоплан,
ременс.
Климадинон обладает эстрогеноподобным
эффектом, проявляет седативные свойства,
способствуем исчезновению вегетососудистых и
психоэмоциональных климактерических
расстройств (приливы, потливость, нарушения сна,
нервная возбудимей, изменения настроения),
уменьшает сухость слизистой влагалища.
Назначается внутрь по 1 таблетке 2 раза в день
(утром и вечером) или в виде раствора по 30
капель 2 раза в день, в течении 3-6 месяцев.
Коррекция психо-эмоциональных
нарушений
Препарат грандаксин – транквилизатор,
устраняет соматический компонент тревоги,
вегетативной дисрегуляции, вегетативные
нарушения: бради или тахикардию, дрожь в
руках, потливость, побледнение или
покраснение кожи, головокружение, чувство
удушья, желудочно-кишечные расстройства,
гормональные дисфункции, снимает страх,
тревогу, эмоциональную напряженность
Антидепрессант растительного происхождения
– гелариум гиперикум, 1 драже содержит
285 г сухого экстракта травы зверобоя
продырявленного
Снимает тревогу, напряжение, повышает
настроение
Применяется по 1 драже 3 раза в день, запивая
водой в течение не менее 4-х недель.
Заместительная
гормонотерапия
Показания для ЗГТ:
— Климактерический синдром.
— После овариоэктомии по поводу не
злокачественны) заболеваний
— Посткастрационный синдром.
— Профилактика отдаленных последствий
постменопаузального периода
Противопоказания для ЗГТ
— Опухоли матки, придатков, молочных
желез.
— Маточные кровотечения неясного генеза
— Острый тромбофлебит.
— Почечная и печеночная
недостаточность.
— Тяжелые формы сахарного диабета.
— Меланома, менингиома.
— Рак молочной железы, яичников, матки в
анамнезе у матери или родных сестер.
— Серповидно-клеточная анемия.
Принципы ЗГТ
— Использование лишь натуральных эстрогенов
и их аналогов.
— Дозы эстрогенов низкие и соответствуют
ранней фазе пролиферации молодых
женщин
— Сочетание эстрогенов с прогестинами или с
андрогенами для исключения
гиперпластических процессов в эндометрии.
— При интактной матке может быть назначена
монотерапия эстрагенами
— Продолжительность гормонопрофилактики и
гормонотерапии составляет 5-7 лет.
Исследования
— Изучение анамнеза с учетом
противопоказаний.
— Влагалищное исследование, УЗС органов
малого таза.
— Осмотр, пальпация молочных желез,
маммография.
— Мазок на онкоцитологию.
— Измерение АД, роста, массы тела.
— Коагулограмма, определение уровня
холестерина, печеночные пробы.
— В процессе ЗГГ повторять все
вышеперечисленные исследования 1 раз в
год, а контроль АД не реже 1 раза в З месяца.
Монотепария эстрогенами
— Женщинам с удаленной маткой.
Эстрогены назначаются прерывистыми
курсами по 3-4 недели с 5-7 дневными
перерывами (прогинова, премарин,
овестин)
Эстрогены в комбинации с гестагенами:
климонорм, дивина, климен, циклопрогинова
Эстрогены в комбинации с гестагенами
обладающими антиандрогенными
свойствами: ливиал
Эстрогены + андрогены: генодиан-депо
Способы введения препаратов
ЗГТ
— Внутрь: циклопрогенова, климен,
климонорм, овестин, ливиал, прогенова
— Трансдермальный: эстрадерм,
накожные мази и пластыри
— Интравагинальный: мази, свечи
— Спреи — в нос.
— Подкожные имплантаты: капсулы,
содержащие эстрадиол в
кристаллической форме.

Науки о Земле | Бесплатный полнотекстовый | Геохимические тенденции, отражающие образование, миграцию и накопление углеводородов в нетрадиционных коллекторах по данным пиролиза (на примере баженовской свиты)

5.2. Тип керогена
Информацию о типе керогена можно получить из диаграммы HI-Tmax, которую часто называют модифицированной диаграммой Ван Кревелена. Он использовался во многих предыдущих исследованиях для анализа типа керогена, например, в [3,9]. На рисунке 3 мы приводим модифицированную версию диаграммы Ван Кревелена для исследуемой коллекции образцов.В дополнение к предыдущим исследованиям мы составили диаграмму, используя значения HI ex и Tmax ex , определенные для извлеченных образцов, чтобы охарактеризовать сам кероген без учета фракций растворимых углеводородов в S2 и Tmax. Другой особенностью является добавление K goc к диаграмме (показано цветом), которая отражает созревание как долю пиролизуемого органического вещества. Рисунок 3 полезен для надежного определения источника органического вещества и анализа геохимической эволюции органического вещества во время созревание.Согласно положению на диаграмме, более 95% проб керогена можно отнести к керогену II типа с разной термической зрелостью, что согласуется с предыдущими исследованиями, основанными на характеристике керогена баженовской свиты элементным анализом, петрографией и пиролизом. [40,41,50]. Около 1,5% образцов характеризуются повышенными значениями водородного индекса HI ex > 750 мг УВ / г ТОС, что характерно для керогена I типа. Кероген типа I обычно ассоциируется с озерными условиями.Однако кероген типа I также может образовываться из концентрированных морских водорослей или из органических веществ, подвергшихся обширной бактериальной переработке [7,51]. В верхнебаженовской свите кероген I типа был ранее идентифицирован на основе петрографии органических соединений, элементного анализа, пиролиза Rock-Eval и молекулярных параметров [43,52]. Около 3,5% исследованных образцов можно ошибочно отнести к керогену III типа. Принимая во внимание общую тенденцию и долю преобразованного керогена, мы делаем вывод, что эти образцы содержат кероген типа II очень высокой зрелости, где органическое вещество преобразовано в максимальной степени.Дальнейшее обсуждение относится только к образцам, содержащим кероген типа II. Отдельные образцы с чрезвычайно высоким HI, вероятно, относятся к керогену типа I (красные маркеры на рисунке 3), и они были исключены из анализа, чтобы избежать неправильной интерпретации.

Таким образом, для дальнейшего изучения тенденций зрелости мы тщательно отобрали образцы, представляющие породы, сформированные в одинаковых условиях осадконакопления, содержащие один и тот же тип керогена и собранные в разных районах центральной части баженовской свиты.Сделанные выводы достоверны для пород с морским органическим веществом II типа, накопленного в восстановительных условиях, что характерно для большинства баженовских отложений.

5.3. Связь между термической зрелостью и содержанием органических веществ в горных породах
Анализ взаимосвязей между TOC и степенью катагенеза был проведен с использованием диаграммы S2 ex -TOC ex (Рисунок 4), иллюстрирующей содержание органического вещества и остаточный потенциал образования горных пород, см., например, [42].В текущем исследовании диаграмма S2-TOC была построена для извлеченных образцов породы для оценки содержания керогена и потенциала генерации без вклада извлекаемых тяжелых углеводородов в S2. На рисунке 4 точки окрашены в соответствии со значениями K goc , которые отражают содержание генеративного керогена в породе на текущей стадии зрелости. Как следует из диаграммы, максимальные значения S2 и TOC соответствуют органическому веществу с наименьшей степенью трансформации (K goc > 55%, желтые точки).Уменьшение K goc приводит к снижению наивысших значений S2 и TOC на каждом уровне зрелости, что является результатом генерации углеводородов на предыдущих стадиях катагенеза. Различие в расположении точек, соответствующих разной конверсии керогена. , объясняется сплошными линиями 1–7. Эти линии были рассчитаны с использованием уравнения S2 (мг УВ / г породы) = 10 × K goc × TOC (мас.%) / C HC , где C HC — средняя массовая доля углерода в углеводороде. продукты, равные 0.85 [12]. Линия 1 (красная) расположена над областью всех экспериментально измеренных значений и соответствует 65% доле генеративного керогена K goc . Из этого факта делаем вывод, что исходное значение K goc не превышало 65% и эта линия отражает исходное состояние системы до начала генерации углеводородов. С увеличением зрелости наклон линии уменьшается и стремится к горизонтальной линии к концу эволюции системы, что соответствует полному исчерпанию потенциала генерации и самому окончанию генерации углеводородов (S2 = 0).Расчетные значения хорошо согласуются с экспериментально определенным K goc .

Пунктирные линии a – f отражают ожидаемые тенденции к погашению для точек с различными значениями TOC 0 . Например, линия c (красная) соответствует TOC 0 = 25 мас.%. Поскольку эта линия c ограничивает самые высокие значения TOC на диаграмме, мы заключаем, что TOC 0 в целом не превышал 25 мас.% На исследуемой территории. Для последней стадии зрелости эта линия подходит к точке TOC = 8.75 мас.%, Что соответствует доле непиролизуемого углерода 35%. Эта оценка согласуется с ранее сделанным выводом о том, что начальное соотношение GOC 0 / NGOC 0 для образцов доменной печи составляет 65:35. Мы наблюдали лишь несколько исключений из этого правила для точек, расположенных в нижней части диаграммы, они доходят до линии, соответствующей TOC 0 30 мас.%.

Подводя итог, можно сказать, что оценка начального содержания TOC 0 и степени его превращения в углеводороды во время катагенеза доступна для каждой конкретной точки в соответствии с тенденциями, показанными на Рисунке 4.Прогнозы надежны при предположении того же типа керогена и того же начального отношения GOC 0 / NGOC 0 .
5.4. Связь между термической зрелостью и нефтенасыщенностью горных пород
Анализ связи между зрелостью и нефтенасыщенностью горных пород был проведен с использованием диаграммы (S0 + S1 + ΔS2) — S2 ex (Рисунок 5). Как и на предыдущих диаграммах, цвет отражает значение K goc , характеризующее как зрелость, так и степень превращения керогена в углеводороды.

Сплошные линии, начинающиеся от начала координат, рассчитаны для различных степеней реализации потенциала генерации керогена, определяемого соотношением (S2 0 — S2 ex ) / S2 0 , где S2 0 — значение S2 для данного ТОС на начальной стадии катагенеза. Горизонтальная ось (S0 + S1 + ΔS2) = 0 — линия, отражающая начальное состояние системы, а вертикальная ось (S2 = 0) соответствует конечному состоянию. Промежуточные линии соответствуют значениям (S2 0 — S2 ex ) / S2 0 в диапазоне от 0 до 1.

Пунктирные линии с отрицательным наклоном a – f представляют как тенденцию погашения, так и потерю углеводородов. На диаграмме (Рисунок 5) эти линии отражают эволюцию породы с ОСО 0 = 25 мас.% И S2 0 = 191,2 мг УВ / г породы. Значение TOC 0 было выбрано на основании анализа диаграммы, представленной на рисунке 4, где 25 мас.% Является максимумом для большинства образцов. Значение S2 0 рассчитывалось по формуле, описанной выше S2 0 (мг УВ / г породы) = 10 × K goc × TOC 0 (мас.%) / С НС .

Перед началом образования углеводородов точка, отражающая состояние системы, расположена на горизонтальной оси; а после завершения генерации он располагается на вертикальной оси. Промежуточное положение точек на диаграмме зависит от степени трансформации и величины потерь мигрирующих флюидов. В случае закрытой системы уменьшение S2 ex сопровождается равным увеличением суммы (S0 + S1 + ΔS2), что приводит к смещению точки с начальным значением S2 0 вдоль линия a, согласно уравнению (S0 + S1 + ΔS2) = S2 0 — S2 ex .Если система теряет подвижные углеводороды из-за миграции, траектория будет иметь меньший наклон к горизонтальной оси в соответствии с уравнением (S0 + S1 + ΔS2) = (100% — K потери ) × (S2 0 — S2 ex ), где K потери (%) — это доля образовавшейся жидкости, которая была потеряна.

Наклон штриховых линий a – f от точки S2 = 191,2 мг УВ / г породы определяется максимальными значениями (S0 + S1 + ΔS2) для образцов на каждой стадии зрелости с соответствующими K goc ( наборы показаны разными цветами, рисунок 5).Следовательно, коэффициент потерь K потерь можно оценить. Для набора образцов с максимальным процентом генеративного керогена (желтым цветом — 55% goc loss ) × (S2 0 — S2 ex ): K loss = 52% — для 45 goc потерь = 67% для 35 goc потерь = 75% для 23 goc потерь = 85% для 15 goc потерь = 92% для 0 goc

Мы наблюдаем уменьшение K goc приводит к снижению сохранности углеводородов в породе.Легко показать, что максимальное содержание углеводородов в породе соответствует группе точек с минимальной термической зрелостью и максимальной сохранностью флюида (45 goc <62%). Для пород с более высокой степенью конверсии керогена жидкость быстро теряется, и объем образовавшихся углеводородов не превышает скорости миграции. При низкой степени преобразования органического вещества мы также ожидаем низкий объем углеводородов в породе из-за меньшего количества уже образовавшихся углеводородов; однако в анализируемой выборке таких точек нет.

Следует подчеркнуть, что настоящий анализ проводился с использованием суммы образованных углеводородов, включая газообразные (S0), жидкие (S1) и тяжелые (ΔS2) углеводороды. С точки зрения добычи нефти более важным является анализ взаимосвязи между стадией катагенеза и содержанием жидких углеводородов (S1), график S1-Tmax показан на рисунке 6. Как следует из рисунка 6, оптимальные значения Tmax, при которой сохраняется максимальная флюидонасыщенность (до 14 мг УВ / г породы) для баженовской свиты, находится в диапазоне 438 ÷ 448 ° C.При Tmax менее 438 ° C в породах еще не образуется достаточное количество углеводородов, а при Tmax выше 448 ° C наблюдается значительная потеря нефтенасыщенности. По шкале конверсии максимальное содержание жидких углеводородов соответствует диапазону 23% goc
5.5. Определение потенциально продуктивных интервалов согласно исследованиям пиролиза
Для обычных коллекторов идентификация интервалов нефтенасыщенности выполняется с помощью S1. Чем выше S1, тем перспективнее с точки зрения добычи считается интервал.Для сланцевых коллекторов этот критерий не является оптимальным, поскольку, помимо наличия подвижных флюидов, интервал должен характеризоваться повышенными коллекторскими свойствами. Литологические исследования и данные по добыче различных горючих сланцев, включая данные по месторождениям баженовской свиты, показывают, что коллекторские свойства сильно зависят от содержания ТОС и зрелости керогена [13,24,53,54]. Коллекторские свойства лучше развиваются для интервалов с низким содержанием ТОС из-за повышенной первичной межзерновой пористости и повышенной зрелости органического вещества, вызванной развитием вторичной пористости во время преобразования керогена [26,55,56,57].Поскольку породы баженовской свиты в целом малопроницаемы, в процессе миграции преимущественно участвуют неполярные углеводороды, которые накапливаются в интервалах с лучшими коллекторскими свойствами (включая интервалы радиолярий). Тяжелые углеводороды менее склонны к миграции из-за их более высокой вязкости и большого размера молекул; следовательно, такие углеводороды остаются в пустотах породы и далее уменьшают проницаемость. На основе анализа данных по баженовской свите (Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5 и Рисунок 6) мы предложили критерии для выявления потенциально потенциально нефтеотдачи по параметрам пиролиза.Интервалы с низким содержанием ТОС (7 мг УВ / г породы) и низким содержанием фракций тяжелой нефти (ΔS2 5 мас.%), Особенно в случае низкой зрелости керогена (K goc > 35%), породы нетрадиционных коллекторов обычно имеют сверхнизкую проницаемость, потому что поры, существующие в минеральной матрице, «закупорены» высоким содержанием фракций тяжелой нефти (ΔS2> 20 мг УВ / г породы). Эти интервалы не представляют интереса с точки зрения добычи подвижных углеводородов даже в случае высокой нефтенасыщенности S1 (> 7 мг УВ / г породы).Однако их можно рассматривать как перспективные для добычи нефти с использованием методов термического повышения нефтеотдачи (EOR), которые индуцируют in situ преобразование керогена (S2 ex ) и фракций тяжелой нефти (ΔS2) в подвижные углеводороды (S1). Таким образом, для оценки интервальных перспектив необходимо учитывать как значения S1, ΔS2, TOC, так и зрелость керогена (K goc , HI, PI). Предлагаемые критерии пиролиза приведены в таблице 2. Пример применения критериев для анализа исследуемого набора проб баженовской свиты приведен на рисунке 7, где цветом точек обозначена доля генеративного керогена K goc , а размер точек отражает содержание тяжелых углеводородов (ΔS2).

Относим интервалы, попадающие в зону I, к группе интервалов накопления, характеризующихся повышенной нефтенасыщенностью и лучшими коллекторскими свойствами. С точки зрения добычи эти интервалы аналогичны пластам с плотными породами, для которых могут быть эффективно применены технологии гидроразрыва пласта и многостадийного гидроразрыва пласта. Перспектива интервалов увеличивается с уменьшением K goc (показано цветом) и ΔS2 (показано размером точки).

Точки в зоне II отнесены к условно продуктивным.Они отличаются от интервалов в зоне I более низкой нефтенасыщенностью (S1), которая может быть связана с частичной потерей жидкости во время извлечения и хранения керна. Перспективные интервалы в зоне II характеризуются более высокими значениями S1, K goc и более низкими значениями S2. Как следует из рисунка 7, такие точки расположены в левой верхней части зоны II. Мы предполагаем, что до 50% проб, попадающих в зону II, представляют интервалы с коллекторскими свойствами и нефтенасыщенностью, аналогичными интервалам в зоне I и более низкой S1.

Точки в зоне III классифицируются как нефтенасыщенные нефтематеринские породы и перспективны для использования термических МУН, способствующих превращению керогена и высоковязких углеводородов в подвижные углеводороды. Чем ближе точка вправо и выше, тем перспективнее считается интервал при использовании теплового МУН. Перспективы интервала увеличиваются с увеличением K goc (показано цветом) и увеличением ΔS2 (показано размером точки).

Точки в зоне IV относятся к категории непродуктивных пород, хотя они могут включать интервалы с очень низкой степенью трансформации органического вещества, что может быть перспективным для использования термических МУН при высоком содержании ТОС.

Для оценки распределения интервалов с разными свойствами было подсчитано количество точек, попадающих в зоны I – IV. Пропорции интервалов для всей Баженовской зоны и для площадей с разной зрелостью приведены в таблице 3. Как следует из таблицы 3, процент нефтенасыщенных интервалов с повышенными коллекторскими свойствами, перспективных для разработки методом ГРП, составляет 11% (зона I показана на рисунке 7). Тридцать восемь процентов интервалов, попадающих в зону II, имеют те же коллекторские свойства, что и в зоне I, но более низкую нефтенасыщенность (S1).Принимая во внимание возможные потери жидкости при извлечении и хранении керна, до половины (19%) точек в зоне II также можно рассматривать как потенциально продуктивные.

Мы классифицируем около 36% интервалов как нефтенасыщенные породы с очень низкой проницаемостью и высоким потенциалом генерации (зона III). Эти интервалы можно рассматривать как потенциально продуктивные в случае применения более сложных методов добычи, включая газовые, химические и термические МУН в сочетании с гидроразрывом пласта.Остальные 15% относятся к непродуктивным интервалам (зона IV).

Распределение указанных типов интервалов варьируется в зависимости от территории в тесной связи со зрелостью органического вещества. На незрелой стадии и в начале нефтяного окна доля интервалов в зоне I составляет всего несколько процентов, а доля интервалов в зоне III достигает 70%. В середине нефтяного окна доля интервалов в зоне I увеличивается до 14,5%, а процент интервалов в зоне III уменьшается до 12.5%. В конце нефтяного окна доля интервалов в зоне I составляет 36%, а доля пород в зоне III — почти 0%. Однако в конце нефтяного окна удержание углеводородов в коллекторе значительно уменьшается из-за миграции флюида по сравнению с началом нефтяного окна.

Первый сертифицированный эталонный образец амилоида β1-42 для повторной калибровки коммерческих иммуноанализов

Sébastien Boulo

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Кульман Юлия

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Ульф Андреассон

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

3 Лаборатория клинической нейрохимии, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

Бритта Брикс

4 EUROIMMUN AG, Любек Германия,

Iswariya Venkataraman

5 EUROIMMUN US Inc., Горные озера, Нью-Джерси СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ,

Виктор Хербст

4 EUROIMMUN AG, Любек Германия,

Сандра Рутц

6 Рош Диагностика ГмбХ, Penzberg Германия,

Екатерина Мануйлова

6 Рош Диагностика ГмбХ, Penzberg Германия,

Ману Вандейк

7 Fujirebio Europe N.V., Гент Бельгия,

Филип Декейсер

7 Fujirebio Europe N.В., Гент Бельгия,

Мария Бьерке

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

8 Лаборатория нейрохимии, Отделение клинической биологии и Центр нейронаук, UZ Brussel и Vrije Universiteit Brussel, Брюссель Бельгия,

Josef Pannee

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

3 Лаборатория клинической нейрохимии, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

Жан Шару-Го

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Гай Оклер

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Стефан Мазуа

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Грегор Пински

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Стефани Трапманн

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Хайнц Шиммель

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Хендрик Эмонс

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Милена Квалья

9 LGC Limited, NML, Теддингтон СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

Эрик Портелиус

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

3 Лаборатория клинической нейрохимии, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

Магдалена Корецкая

10 Перельмана, Кафедра патологии и лабораторной медицины, Пенсильванский университет, Филадельфия Пенсильвания, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ,

Лесли М.Шоу

10 Перельмана, Кафедра патологии и лабораторной медицины, Пенсильванский университет, Филадельфия Пенсильвания, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ,

Мэри Хромой

11 Корпорация Уотерс, Милфорд Массачусетс, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ,

Эрин Чемберс

11 Корпорация Уотерс, Милфорд Массачусетс, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ,

Hugo Vanderstichele

12 ADx NeuroSciences NV, Гент Бельгия,

13 Биомаркированный бвба, Гент Бельгия,

Эрик Ступс

12 ADx NeuroSciences NV, Гент Бельгия,

Андреас Лайненбах

6 Рош Диагностика ГмбХ, Penzberg Германия,

Тобиас Биттнер

14 Ф.Хоффманн-ЛаРош, Базель Швейцария,

Рэнд Дж. Дженкинс

15 PPD Laboratories, Отделение хроматографических наук, Ричмонд Вирджиния, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ,

Весна Костаневецкий

7 Fujirebio Europe N.V., Гент Бельгия,

Петр Левчук

16 Кафедра психиатрии и психотерапии, Universitätsklinikum Erlangen и Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Эрланген Германия,

17 Отделение диагностики нейродегенерации, Медицинский университет Белостока, Белосток Польша,

Йохан Гобом

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

3 Лаборатория клинической нейрохимии, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

Хенрик Зеттерберг

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

3 Лаборатория клинической нейрохимии, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

18 Отделение нейродегенеративных заболеваний, Институт неврологии UCL, Лондон СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

19 Британский научно-исследовательский институт деменции при UCL, Лондон СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО,

Ингрид Зегерс

1 Европейская комиссия, Объединенный исследовательский центр (JRC), Geel Бельгия,

Кай Бленнов

2 Институт неврологии и физиологии, кафедра психиатрии и нейрохимии, Академия Сальгренска при Гетеборгском университете, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

3 Лаборатория клинической нейрохимии, Университетская больница Сальгренска, Mölndal Швеция,

Сравнение показателей биомаркеров плазмы и мочи при острой травме почек

Аннотация

Фон

Новые почечные биомаркеры, измеренные в моче, обещают повысить специфичность для стратификации риска и ранней диагностики острого повреждения почек (ОПП), но, одновременно, могут быть изменены из-за эффектов концентрации в моче и хронической почечной недостаточности.Таким образом, это исследование напрямую сравнивало эффективность биомаркеров ОПП в моче и плазме.

Методы

Это одноцентровое проспективное когортное исследование включало 110 неотобранных взрослых, перенесших кардиохирургическую операцию с искусственным кровообращением в период с 2009 по 2010 год. Концентрации креатинина, цистатина С в плазме и / или моче, липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), связывания жирных кислот печени белок (L-FABP), молекула повреждения почек 1 (KIM1) и альбумин, а также 15 дополнительных биомаркеров в плазме и моче были измерены в периоперационном периоде.Первичным результатом был AKI, определяемый критериями креатинина сыворотки AKIN в течение 72 часов после операции.

Результаты

Биомаркеры

в плазме продемонстрировали заметно лучшие отличительные характеристики для предоперационной стратификации риска и раннего послеоперационного (в течение 24 часов после операции) выявления ОПП, чем биомаркеры в моче. Различительная способность биомаркеров мочи улучшилась, когда концентрации были нормализованы до креатинина в моче, но биомаркеры мочи имели все еще более низкие значения AUC, чем биомаркеры плазмы.Наилучшие диагностические показатели через 4 часа после операции имели плазменный NGAL (AUC 0,83), цистатин C (0,76), MIG (0,74) и L-FAPB (0,73). Комбинации нескольких биомаркеров не улучшили их диагностическую силу. Системы предоперационной клинической оценки (EuroSCORE и Cleveland Clinic Foundation Score) предсказывали риск ОПП (AUC 0,76 и 0,71) и не уступали биомаркерам. Существовавшее ранее хроническое заболевание почек ограничивало диагностические возможности биомаркеров как в плазме, так и в моче.

Выводы

В нашей когорте биомаркеры плазмы имели более высокую дискриминирующую способность для стратификации риска и ранней диагностики ОПП, чем биомаркеры мочи.Для предоперационной стратификации риска клинические модели ОПП показали, что дискриминационные характеристики аналогичны биомаркерам. Различительная способность биомаркеров как в плазме, так и в моче снижалась из-за хронического заболевания почек.

Образец цитирования: Schley G, Köberle C, Manuilova E, Rutz S, Forster C, Weyand M, et al. (2015) Сравнение показателей биомаркеров плазмы и мочи при острой почечной недостаточности. PLoS ONE 10 (12): e0145042. https://doi.org/10.1371 / journal.pone.0145042

Редактор: Лейтон Р. Джеймс, Университет Флориды, США

Поступила: 5 июня 2015 г .; Одобрена: 29 ноября 2015 г .; Опубликовано: 15 декабря 2015 г.

Авторские права: © 2015 Schley et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в пределах документ и вспомогательные информационные файлы к нему.

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования на эту работу. Roche Diagnostics GmbH и F. Hoffmann-La Roche Ltd предоставили поддержку в виде заработной платы авторам EM, SR, IF и RKE, но не играли никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении о публикации или подготовка рукописи. Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «Авторский вклад».

Конкурирующие интересы: EM, SR, IF и RKE являются сотрудниками Roche Diagnostics GmbH и F.Hoffmann-La Roche Ltd. соответственно. Это не меняет приверженности авторов политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Новые почечные биомаркеры, которые были идентифицированы геномными, протеомными и метаболомными методами, могут обнаруживать незначительные повреждения клубочков и канальцев в ответ на различные воздействия, даже если уровень креатинина еще не повышен [1]. Следовательно, биомаркеры интенсивно изучались в последние годы, и было показано, что они потенциально подходят для стратификации риска и ранней диагностики острого повреждения почек (ОПП), прогнозирования прогрессирования, тяжести и исходов ОПП или необходимости заместительной почечной терапии (ЗПТ). ) [2–4].Наиболее многообещающими кандидатами являются липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), молекула повреждения почек 1 (KIM1), белок, связывающий жирные кислоты печени (L-FABP), цистатин C, интерлейкин-18 (IL-18) и комбинация двух маркеры остановки клеточного цикла тканевый ингибитор металлопротеиназы-2 (TIMP-2) и белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 7 (IGFBP7) [5–10]. Биомаркеры почек оценивали в плазме и / или моче. Каждый образец материала имеет свои достоинства и недостатки. Плазма доступна даже у пациентов с анурией и менее подвержена бактериальному заражению.Однако изменения концентраций биомаркеров в сыворотке не обязательно связаны только со снижением функции почек и могут быть продуктом системного ответа [11]. Напротив, образцы мочи можно собирать неинвазивно, они содержат меньшее количество мешающих белков и могут иметь более высокую специфичность при поражении почек независимо от системной патологии [12]. Однако сбор мочи может быть ограничен у пациентов с олигурией, а на биомаркеры мочи могут влиять изменения в механизмах почечной концентрации и скорости потока мочи из-за состояния гидратации пациента или использования диуретиков.Более того, отсутствует стандартная методология сбора, обработки, хранения и измерения биомаркеров мочи, что приводит к непоследовательному обращению с образцами в клинических исследованиях. Кроме того, существуют разногласия по поводу валидности нормализации биомаркеров мочи для креатинина в моче [13–16]. До сих пор, насколько нам известно, систематическое сравнение биомаркеров в крови и моче в одной и той же группе пациентов не проводилось. Поэтому в этом исследовании мы проспективно изучали эффективность почечных биомаркеров в моче и плазме у взрослых пациентов, у которых развился ОПН после кардиохирургии.На основании опубликованных данных [4,17] мы проверили, превосходят ли биомаркеры мочи биомаркеры плазмы. В частности, мы: 1) напрямую сравнили эффективность креатинина, NGAL, KIM1, L-FABP, цистатина С и альбумина в моче с их аналогами в плазме (если применимо), 2) проанализировали 15 дополнительных биомаркеров в плазме и моче, 3) оценивали комбинации клинических показателей и почечных биомаркеров для стратификации риска ОПН и 4) оценивали влияние существовавшего ранее хронического заболевания почек (ХБП) на показатели биомаркера.

Методы

Контингент пациентов

В исследование были включены

взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше), перенесших кардиохирургическую операцию с использованием искусственного кровообращения (CPB) в университетской клинике Эрлангена в период с июля 2009 года по август 2010 года. Исследование было одобрено местным наблюдательным советом учреждения (Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, № 4010), и все участники предоставили письменное информированное согласие перед включением в исследование.Критериями исключения были предшествующая гемодиализ-зависимая терминальная стадия почечной недостаточности, перенесенная трансплантация почки, прием иммунодепрессантов и беременность. Послеоперационный AKI в течение 3 дней после операции определялся критериями сывороточного креатинина сети Acute Kidney Injury Network (AKIN) без учета критериев диуреза [18]. Ранняя послеоперационная ОПП, основанная на новых почечных биомаркерах, была определена в течение первых 24 часов после операции. Для каждого пациента образцы плазмы и мочи были взяты за день до операции и через 2, 4, 24, 48, 72 часа после завершения CPB (который был определен как момент времени 0), а также на 7 день после операции для пациентов с ОПП.Образцы мочи перед операцией собирали при спонтанном мочеиспускании в середине потока, образцы мочи после операции брали непосредственно из мочевых катетеров. Все образцы мочи были проанализированы независимо от аномалий (микрогематурия или лейкоцитурия) в анализе мочи с помощью тест-полоски и микроскопическом исследовании мочевого осадка. Значения креатинина в плазме были получены при повседневном уходе за каждым пациентом каждое утро на протяжении всего пребывания в больнице. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была рассчитана с использованием повторно выраженного уравнения с 4 переменными в исследовании «Модификация диеты при почечной болезни» (MDRD) [19].ХБП (стадия ≥2) определялась в соответствии с определением KDIGO на основании предоперационных и исторических значений креатинина и альбуминурии в амбулаторных и стационарных условиях [20]. Риск послеоперационного ОПП рассчитывали с использованием Европейской системы оценки кардиологического риска (EuroSCORE) [21] и шкалы Cleveland Clinic Foundation (CCF) [22]. Показатели EuroSCORE и CCF были сгруппированы по трем категориям риска: низкий (0–2), средний (3-5) и высокий риск (> 5).

Кроме того, образцы плазмы и мочи в середине потока от 30 самопровозглашенных здоровых добровольцев (средний возраст 43.3 года, 48,3% мужчин) были собраны для оценки нормальных референсных диапазонов биомаркеров ОПП. Ранее сообщалось о нормальном соотношении альбумин / креатинин в моче (ACR) [20].

Измерение биомаркеров

Образцы мочи и плазмы хранились при 4 ° C и обрабатывались в течение 30 минут после сбора. Образцы мочи центрифугировали при 1500 об / мин в течение 5 мин и ЭДТА-плазму при 3000 об / мин в течение 10 мин. Полученные супернатанты хранили в аликвотах при -80 ° C в течение в среднем 5 месяцев до проведения анализа. Недавние исследования показали высокую стабильность биомаркеров мочи в этих условиях обработки [23–25].Концентрацию креатинина в моче и плазме определяли с помощью ферментативного анализа (Creatinine Plus, Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия). NGAL в плазме и моче (комплект 036, BioPorto Diagnostics A / S, Гентофте, Дания), L-FABP в плазме и моче (Roche Diagnostics GmbH), а также KIM1 в моче (Duoset, R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота) измеряли с помощью методов ELISA. . Цистатин С в моче и плазме, а также альбумин в моче измеряли с помощью иммунотурбидиметрических анализов с усилением латексными частицами (Tina-Quant, Roche Diagnostics GmbH).Мультиплексный иммуноанализ в образцах плазмы и мочи выполняли с использованием Human CustomMAP и Human KidneyMAP ® соответственно (Rules-Based Medicine, Остин, Техас) на основе технологии Luminex. Все лабораторные исследователи были не осведомлены о клинической информации о каждом пациенте, и все измерения проводились, по крайней мере, в двух экземплярах.

Статистические методы

Для сводных таблиц непрерывные переменные суммировались с помощью среднего и стандартного отклонения или медианы с диапазоном, а категориальные переменные суммировались по количеству и процентам.Сравнение распределений для группы AKI с группой без AKI было выполнено с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона для непрерывных переменных или точного критерия Фишера для категориальных переменных. Значения P ниже 0,05 считались значимыми (двусторонние). Однако поправки на множественные сравнения не делались.

Диагностические характеристики для отличия AKI от non-AKI оценивали с использованием кривых рабочих характеристик приемника (ROC) и соответствующей площади под кривой (AUC). Доверительные интервалы для AUC рассчитывались методом Делонга [26].

Многопараметрический анализ был проведен для анализа комбинаций биомаркеров и совокупности клинических показателей и информации о биомаркерах. Во-первых, модели логистической регрессии были построены с AKI в качестве зависимой переменной; клиническая оценка и логарифмическая трансформация одного исходного биомаркера в качестве независимой переменной. Прогнозируемые вероятности регрессионных моделей использовались для оценки эффективности классификации. Чтобы определить, улучшило ли добавление тестирования биомаркеров эффективность клинических оценок, были проведены тесты Делонга [26].Во-вторых, многовариантный анализ использовался для выбора комбинации биомаркеров с лучшими характеристиками классификации.

Выбор переменных был выполнен с помощью процедуры логистической регрессии LASSO [27]. Эффективность классификации соответствующих моделей оценивалась с помощью перекрестной проверки AUC. Все вычисления были выполнены с использованием R версии 2.13.1R Development Core Team (2011) (http://www.R-project.org). Логистическая регрессия лассо была выполнена с использованием программы glmnet 1.7.1 (http: // cran.r-project.org).

Результаты

Характеристики пациента и изменения функции почек

Мы проанализировали 110 неотобранных взрослых пациентов, перенесших кардиохирургические операции с использованием CPB. В таблице 1 представлены демографические и клинические характеристики популяции пациентов. Послеоперационный AKI определялся критериями креатинина сыворотки AKIN только в течение 72-часового интервала после отмены CPB для учета периоперационной гемодилюции. В течение 3 дней после операции у 37 (34%) участников развился ОПП: 28 (76%) на 1 стадии, 3 (8%) на 2 стадии и 6 (16%) на 3 стадии.Пять пациентов (5%) получили острую ЗПТ, у 3 из них уже была ХБП 3 стадии или выше, и 2 (2%) умерли до выписки. Пациенты, у которых развился ОПП, были старше, имели более высокие значения баллов по шкале EuroSCORE и CCF, чаще имели ранее существовавшую ХБП, чаще подвергались повторной хирургии, вентиляции или комбинированному аортокоронарному шунтированию и хирургии клапана, дольше находились на искусственной вентиляции легких, с большей вероятностью были гемодинамически нестабильными. и потребность в послеоперационном внутриаортальном баллонном насосе. Пациенты с ОПП дольше оставались в больницах, отделениях интенсивной и промежуточной терапии, чем пациенты без ОПП (таблица S1).

Ранняя диагностика послеоперационного ОПП по биомаркерам в плазме

Во-первых, мы проанализировали динамику стандартных параметров функции почек и новых биомаркеров AKI в образцах плазмы. За исключением креатинина в моче и NGAL, нормальные диапазоны биомаркеров ОПП в плазме и моче были значительно, на 21–196% выше у пациентов без ОПН до операции по сравнению со здоровыми добровольцами (S1, рис.). Однако когорты здоровых людей и кардиохирургических пациентов не были сопоставлены по полу и возрасту.У пациентов с ОПП уровни креатинина и цистатина С в плазме повышались до третьего послеоперационного дня, тогда как у пациентов без ОПП они оставались стабильными. Напротив, NGAL и L-FABP в плазме уже достигли пика в течение 4 часов после CPB у пациентов с ОПП (рис. 1). Анализ кривой ROC показал, что плазменный NGAL имел лучшую диагностическую эффективность на ранних этапах (в течение 24 часов) после операции: средние значения AUC составляли 0,81 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,90) через 2 часа и 0,83 (0,75–0,91) через 4 часа после операции. CPB (рис 2). Значения AUC биомаркеров в плазме увеличивались с увеличением продолжительности после CPB.Через 24 часа NGAL и L-FABP в плазме не показали лучших результатов, чем креатинин и цистатин C в плазме, для выявления AKI. Значения отсечения биомаркеров в плазме и моче были рассчитаны для специфичности, установленной на 75% (таблица S2).

Рис. 1. Почечные биомаркеры в плазме и моче.

Блот-анализ с временной шкалой для биомаркеров плазмы (левый столбец) и мочи (правый столбец), включая креатинин, рСКФ, альбумин, NGAL, L-FABP, цистатин C и KIM1. Яркие столбцы (слева в каждый момент времени) представляют пациентов без ОПН, темные столбцы (справа в каждый момент времени) пациентов с ОПП.Биомаркеры в моче нормализованы до креатинина в моче (uCrea). Коробчатые диаграммы отображают медианы, 25-й и 75-й процентили. Не скорректированные p-значения критерия суммы рангов Вилкоксона изображены над диаграммами.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.g001

Рис. 2. Диагностические характеристики биомаркеров в плазме.

Кривые рабочих характеристик приемника (AUC-ROC) демонстрируют различительную способность для предоперационной стратификации риска (pre-OP) и послеоперационной диагностики AKI (через 2 часа, 4 часа и 24 часа после CPB) для всех пациентов (сплошная жирная линия) и отдельно для пациентов с (сплошная тонкая линия) и без (пунктирная линия) ранее существовавшей ХБП.Указаны AUC (p-значение).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.g002

Кроме того, 6 интраоперационных переменных (тип и продолжительность операции, CPB, отсоединение аорты, реперфузия и время искусственной вентиляции легких) были оценены на предмет их связи с послеоперационным периодом. уровни биомаркеров плазмы путем расчета коэффициентов ранговой корреляции. Мы обнаружили лишь слабую корреляцию уровней NGAL в плазме через 2 и 4 часа после CPB с продолжительностью операции (0,26, 0.20), CPB (0,23, 0,16), пережатие аорты (0,24, 0,22) и ИВЛ (0,41, 0,38).

Ранняя диагностика послеоперационного ОПН по биомаркерам в моче

Затем мы проанализировали уровни в моче тех же биомаркеров, измеренные в плазме (если применимо), в прямом сравнении в соответствующие моменты времени. Уровни креатинина в моче значительно снизились через 2 часа после операции по сравнению с дооперационными уровнями у пациентов с ОПН и без ОПН, скорее всего, из-за интраоперационной объемной реанимации (рис. 1).Ни один из биомаркеров мочи, альбумина, NGAL, L-FABP и KIM1 не был отличительным для AKI, если рассматривать его как абсолютную концентрацию на мл. Нормализация биомаркеров мочи до креатинина в моче привела к несколько лучшему, хотя и все еще плохому результату. Послеоперационный мочевой NGAL, L-FABP и KIM1 не дифференцировал пациентов с ОПП и пациентов без ОПП (рис. 1), тогда как послеоперационное соотношение альбумин / креатинин в моче (ACR) выявляло ОПП с AUC [95% ДИ] 0,63 [0,51–0,74] ] через 2 часа и 0,65 [0,55–0,76] через 4 часа после CPB (рис. 3).

Рис. 3. Диагностическая характеристика биомаркеров в моче.

Кривые рабочих характеристик приемника (AUC-ROC) демонстрируют различительную способность для предоперационной стратификации риска (pre-OP) и послеоперационной диагностики AKI (через 2 часа, 4 часа и 24 часа после CPB) для всех пациентов (сплошная жирная линия) и отдельно для пациентов с (продано тонкой линией) и без (пунктирная линия) ранее существовавшей ЦП. Указаны AUC (p-значение).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.g003

Диагностическая эффективность дополнительных биомаркеров в плазме и моче

Недавний метаанализ идентифицировал NGAL как биомаркер с наилучшей дискриминационной характеристикой для ранней диагностики кардиохирургических операций, связанных с ОПП, и для прогнозирования исходов [4]. Поэтому мы оценили набор биомаркеров в плазме и моче с помощью мультиплексных иммуноанализов Human CustomMAP (Рис. 4) и Human KidneyMAP ® (Рис. 5) соответственно до, через 4 и 24 часа после операции и сравнили его диагностические характеристики с NGAL.

Рис. 4. Рейтинг кандидатов в биомаркеры плазмы.

Ранжирование биомаркеров в плазме в соответствии с их предоперационной (до OP) и послеоперационной (4 и 24 часа после CPB) характеристикой AUC-ROC для стратификации риска и выявления AKI. Значения AUC <0,5 выражали как 1-AUC, обозначенную AUC-. Параметры, отмеченные *, были измерены с помощью анализов, указанных в разделе методов, все остальные были измерены с помощью Human CustomMAP. Доверительные интервалы для AUC рассчитывались методом Делонга.Сокращения: BAFF, фактор активации В-клеток; BLC, хемоаттрактант B-лимфоцитов, хемокиновый лиганд мотива C-X-C (CXCL) 13; CKINE-6, хемокин с 6 цистеинами, лиганд хемокинового мотива C-C (CCL) 21; CysC, цистатин C; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии 1, кластер дифференцировки (CD) 54; IP10, интерферон-γ-индуцированный белок 10, CXCL 10; ITAC, интерферон-индуцируемый альфа-хемоаттрактант Т-клеток, CXCL11, IP9; L-FABP, белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа; МСР-1, хемотаксический белок моноцитов-1, CCL2; MIG, монокин, индуцированный интерфероном-γ, CXCL9; MIP3B, воспалительный белок макрофагов-3ß, CCL19; NGAL, липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов; SDF-1, фактор-1, происходящий из стромальных клеток, CXCL12; S-RAGE, растворимый рецептор конечных продуктов продвинутого гликозилирования.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.g004

Рис. 5. Ранжирование кандидатов в биомаркеры мочи.

Ранжирование биомаркеров в моче в соответствии с их предоперационной (до OP) и послеоперационной (4 часа и 24 часа после CPB) характеристикой AUC-ROC для стратификации риска и выявления AKI. Значения AUC <0,5 выражали как 1-AUC, обозначенную AUC-. Параметры, отмеченные *, не были включены в Human KidneyMAP ® и измерялись отдельно.Доверительные интервалы для AUC рассчитывались методом Делонга. Сокращения: CTGF, фактор роста соединительной ткани; CysC, цистатин C; GSTα, глутатион S-трансфераза-α; IL18, интерлейкин 18; KIM1, молекула 1 повреждения почек; L-FABP, белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа; Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов NGAL; THP, белок Тамма-Хорсфалла; ТИМП1, тканевой ингибитор металлопротеиназ 1; TFF3, фактор трилистника 3; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0145042.g005

В послеоперационном периоде ни один из дополнительных 15 биомаркеров плазмы (рис. 4) не превзошел плазменный NGAL, который имел наилучшие значения AUC для выявления ОПП через 4 и 24 часа после операции (AUC 0,83 и 0,84). Через 4 часа за NGAL в плазме последовал цистатин С, монокин, индуцированный интерфероном-γ (MIG) и L-FABP (AUC 0,76–0,73), которые также имели более высокие значения AUC, чем креатинин в плазме (0,72), однако разница не была статистически значимой. . Через 24 часа ни один из 15 биомаркеров плазмы на панели CustomMAP не показал лучших результатов, чем креатинин плазмы или NGAL.

В соответствующих образцах мочи биомаркеры имели более низкие значения AUC для выявления AKI, чем биомаркеры плазмы, и ни один из маркеров KidneyMAP ® в моче не имел более высоких значений AUC, чем креатинин плазмы или NGAL в любой момент времени (рис. 5). Однако через 4 часа после операции E-селектин, остеопонтин и альбумин, через 24 часа фактор трилистника (TFF3), P-селектин, альбумин, L-FABP и NGAL были на вершине биомаркеров мочи для выявления ОПП (все значения AUC ≤0,69. ). Кроме того, IL-18 в моче, который имел хорошие отличительные характеристики, главным образом, в популяции кардиохирургических детей [28–30], в целом не был дискриминационным в нашей когорте (AUC 0.69 через 2 часа, 0,58 через 4 часа, 0,59 через 24 часа).

Мы также проанализировали корреляцию каждого биомаркера плазмы и мочи с креатинином плазмы, используя коэффициенты ранговой корреляции Спирмена. Креатинин плазмы лучше всего коррелировал с NGAL и цистатином C в плазме, а также с кальбиндином и уромодулином в моче (белок Тамма-Хорсфалла) до, а также через 4 и 24 часа после кардиохирургии (таблица S3).

Биомаркеры плазмы и мочи для выявления пациентов с риском ОПП

Затем мы оценили, могут ли предоперационные биомаркеры в плазме или моче предсказать пациентов с риском послеоперационного ОПН.Самые высокие значения AUC для стратификации риска ОПП имели плазменный интерферон γ-индуцированный белок 10 (IP10) (0,73), цистатин C (0,71) и монокин, индуцированный интерфероном-γ (MIG) (0,70) (рис. 4), хотя эти результаты были статистически не отличается от креатинина плазмы (0,69). Большинство биомаркеров мочи показали более низкие значения AUC, чем биомаркеры в плазме, что позволяет прогнозировать риск ОПП. Лучшим биомаркером в моче для прогнозирования риска ОПП был предоперационный ACR в моче с AUC 0,61 (рис. 5).

Комбинация биомаркеров с клиническими оценками для стратификации риска ОПП

Кроме того, мы проверили различительную способность предоперационных биомаркеров для стратификации риска ОПП, когда они были добавлены к клинической модели.Среди доступных дооперационных систем клинической оценки шкала CCF предлагает лучшую различительную способность для прогнозирования ОПП, требующей диализа [31–34]. EuroSCORE изначально был разработан для прогнозирования риска периоперационной смертности после кардиохирургического вмешательства, но он также показал очень хорошую дискриминационную способность в прогнозировании послеоперационного ОПП [35,36]. В нашей когорте EuroSCORE определил 73% пациентов с ОПП как пациентов с высоким риском, и ни у одного из пациентов, принадлежащих к группе низкого риска, не развилось ОПП (Таблица 2). Напротив, по шкале CCF только 16% пациентов с ОПП классифицируются как имеющие высокий риск (Таблица 2).Значения AUC составляли 0,76 и 0,71 для оценок EuroSCORE и CCF соответственно для прогнозирования риска ОПП (таблица 3). Более низкая дискриминирующая сила балла CCF по сравнению с EuroSCORE может, по крайней мере, частично объясняться меньшим количеством включенных атрибутов.

Биомаркеры в моче приведены к креатинину в моче. В столбце «Чувствительность» (даны как среднее значение и 95% доверительный интервал) указана чувствительность комбинации к специфичности, фиксированная на 75%. 95% доверительные интервалы для чувствительности были рассчитаны с использованием метода начальной загрузки с использованием R-Package pROC (версия 1.5). Сокращения: ACR — соотношение альбумин / креатинин; AUC — площадь под кривой; CCF, Фонд клиники Кливленда; EuroSCORE, Европейская система оценки кардиологического риска; IP10, интерферон-γ-индуцированный белок 10; KIM1, молекула 1 повреждения почек; L-FABP, белок, связывающий жирные кислоты печени; NGAL, липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов; р — плазма; u, моча.

Когда предоперационные биомаркеры были объединены с одной из клинических моделей, их прогностическая эффективность повысилась. Улучшение было лучше для комбинации с EuroSCORE, чем с оценкой CCF.В нашей когорте лучшей комбинацией для прогнозирования риска ОПП была EuroSCORE плюс предоперационный плазменный NGAL или цистатин С или IP10 (все с AUC 0,80) (таблица 3). Однако разница в AUC между комбинацией и EuroSCORE или только биомаркером не была значительной. Биомаркеры мочи не могли улучшить прогностическую эффективность клинических показателей, когда они использовались в комбинации.

Многопараметрический анализ биомаркеров плазмы и мочи

Было показано, что объединение нескольких биомаркеров повышает их точность и надежность для диагностики и / или стратификации риска у пациентов с ОПП [5,29,37–39].Поэтому мы построили модель с несколькими переменными, используя обобщенную линейную регрессию с регуляризацией лассо, и оценили ее эффективность с помощью 10-кратной перекрестной проверки. Мы включили значения биомаркеров плазмы на исходный уровень и через 2 часа после операции. Логистическая регрессия Лассо не дала комбинации 2 или более биомаркеров в плазме и моче со стабильно лучшими характеристиками, чем только плазменный NGAL. Рассмотрение только маркеров мочи привело к еще большей модели, у которой AUC все еще составляла всего около 0,68.

Влияние существовавшей ранее ХБП на биомаркеры плазмы и мочи

В нашей когорте 53% пациентов с ОПП имели предшествующую ХБП (стадия ≥2), в то время как 81% пациентов без ОПП не имели ХБП (Таблица 1).Перед операцией пациенты с ХБП имели значительно более высокие уровни креатинина, цистатина С, NGAL, L-FABP в плазме, а также уровни L-FABP в моче (S2, фиг.).

Если бы биомаркеры ОПП показали фундаментальные различия у пациентов с ХБП и пациентов без ХБП, они могли бы разделить общие группы (ХБП и не ХБП), хотя на самом деле не являлись диагностическими для ОПН. Поэтому мы также выполнили отдельный ROC-анализ, стратифицированный для исходной функции почек (рис. 2 и 3). После операции значения AUC для ACR и KIM1 в моче, а также для NGAL и L-FABP в плазме и моче для выявления AKI были ниже при ХБП по сравнению с пациентами без ХБП.Тем не менее, NGAL в плазме оставался лучшим биомаркером для выявления ОПП у пациентов без ХБП, а также у пациентов с ХБП. Напротив, перед операцией NGAL, L-FABP, цистатин C и ACR в моче имели более высокие значения AUC для прогнозирования риска ОПП при ХБП, чем у пациентов без ХБП.

Среди дополнительных биомаркеров, которые мы измерили в плазме и моче с помощью мультиплексных анализов, значения AUC для плазмы (S3 рис.) И биомаркеров мочи (S4 рис.) Были в целом ниже при ХБП, чем у пациентов без ХБП, хотя картина была неоднородной.

Обсуждение

Мы изучили когорту из 110 неотобранных взрослых пациентов, перенесших кардиохирургию с помощью CPB. В течение 3 дней после операции у 37 пациентов развился ОПП. Число пациентов и событий ОПН в нашей когорте соответствует медианным значениям в недавнем метаанализе биомаркеров ОПН после кардиохирургических вмешательств у взрослых [17]. По сравнению с многоцентровым когортным исследованием TRIBE-AKI [5], наша одноцентровая когорта включала больше пациентов мужского пола с более высокой распространенностью артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, предоперационной катеризации сердца, приема ингибиторов АПФ или препаратов БРА и ухудшения предоперационной функции почек.Пациенты с ОПП в нашем исследовании в основном были отнесены к стадии 1 AKIN, соответствующей «легкой» подгруппе ОПП в когорте TRIBE-AKI. Таким образом, результаты нашего исследования в основном будут отражать легкую ОПП, хотя мы не стратифицировали наши результаты для легкой (стадия AKIN 1) и тяжелой формы (стадия AKIN ≥2) ОПП.

Биологические биомаркеры плазмы и мочи

Почечные биомаркеры оцениваются в образцах плазмы и / или мочи, но все еще остаются без ответа многочисленные вопросы и неточности. Непоследовательные и иногда противоречивые результаты клинических исследований также могут быть связаны с различной биологией биомаркеров в плазме и моче, что может быть репрезентативно описано для NGAL.После различных типов поражений почек внутрипочечная экспрессия NGAL повышается, особенно в дистальных отделах нефрона, что указывает на то, что NGAL может секретироваться с мочой [40–42]. По крайней мере, in vitro, клетки проксимальных канальцев, как было показано, секретируют NGAL в ответ на истощение АТФ [43]. После AKI в плазме NGAL также увеличивается, и NGAL свободно фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет мегалин-зависимого эндоцитоза [41,44]. Таким образом, повышенный уровень NGAL в плазме при ОПП может быть результатом обратного тубулярного протока, внепочечного происхождения (потенциально полностью независимого от заболевания почек) и / или снижения клубочковой фильтрации.Повышенный уровень NGAL в моче может отражать индуцированную почечную экспрессию, клубочковую фильтрацию NGAL в плазме из почечных или внепочечных источников и / или нарушение канальцевой реабсорбции [45,46]. Лейкоцитурия на фоне инфекций мочевыводящих путей также приводит к повышению уровня NGAL в моче [47]. Vanmassenhove et al. предположили, что маркеры в моче могут быть более чувствительными к истинному гистологическому повреждению, тогда как уровни маркеров в сыворотке могут быть более чувствительными к изменениям клиренса [4]. Поскольку мы обнаружили лучшую корреляцию креатинина плазмы с биомаркерами плазмы, чем с биомаркерами мочи, наши данные могут поддерживать эту концепцию (таблица S3).В соответствии с этим предположением, у пациентов с сепсисом плазменные маркеры могут скорее отражать общую тяжесть заболевания и полиорганную недостаточность, чем только повреждение почек [4,48]. Однако источник и судьба биомаркеров еще полностью не установлены и требуют дальнейшего изучения.

В отличие от мочи, плазму легко получить для оценки биомаркеров даже у пациентов с олиго- / анурией. С одной стороны, биомаркеры плазмы кажутся незаменимыми у пациентов с олигурией, поскольку олигурия является диагностическим и стадийным критерием ОПН, а также было показано, что она является ранним и чувствительным, хотя и неспецифическим предиктором биохимического ОПН [49,50] .С другой стороны, биомаркеры плазмы могут помочь в проведении инфузионной терапии у пациентов с олигурией при маневрировании между продолжением инфузионной реанимации для обращения вспять зарождающейся дисфункции органа и предотвращением опасной перегрузки жидкостью [51]. Биомаркеры плазмы также могут помочь оценить тяжесть и прогноз ОПП у пациентов с олигурией. Таким образом, биомаркеры плазмы действительно могут иметь терапевтическую и прогностическую роль у пациентов с олигурическим ОПП и, очевидно, могут иметь практические преимущества перед биомаркерами мочи.

ОПП диагностика.

Мы измерили уровни цистатина C, NGAL, L-FABP, KIM1 и альбумина в плазме и / или моче и оценили их способность к ранней (в течение 24 часов после операции) диагностике ОПП. В соответствии с предыдущими данными биомаркеры в плазме и / или моче были значительно повышены при ОПП по сравнению с пациентами без ОПП и дифференцированными пациентами с ОПП и без ОПП раньше, чем креатинин плазмы или цистатин C. Количество биомаркеров для выявления AKI увеличивалось со временем после CPB, как описано ранее [52,53], но их преимущество перед креатинином плазмы было лучше в начале после CPB (2 и 4 часа).

Биомаркеры показали лучшую диагностическую эффективность при тяжелых формах ОПП, чем при легких формах ОПП [5,54], которые преобладали в нашей когорте. В целом недавние исследования у гетерогенных взрослых пациентов показали менее эффективную диагностическую эффективность биомаркеров [4,17], чем в первоначальных исследованиях у детей без сопутствующих сопутствующих заболеваний (например, ХБП) после CPB [55–57].

Наши результаты в значительной степени согласуются с результатами исследования TRIBE-AKI, несмотря на меньшую когорту пациентов, различия во временных точках сбора образцов и стандартизацию уровней биомаркеров в моче (таблица S4).В нашем исследовании NGAL, цистатин C и L-FABP в плазме показали лучшие отличительные значения для выявления AKI. Мы обнаружили лучшие значения AUC для плазменного NGAL (AUC> 0,8), чем исследователи TRIBE-AKI [5] и недавний метаанализ [17]. В нашем исследовании цистатин С плазмы имел схожую диагностическую эффективность по сравнению с недавними исследованиями, метаанализируемыми в [17]. До настоящего времени только 2 исследования описывали повышение уровня L-FABP в плазме у пациентов с ОПП после детской кардиохирургии [58] и трансплантации почки у взрослых [59].Связь между L-FABP в плазме и моче может быть аналогична NGAL, как указано выше. Однако механизм, лежащий в основе повышения уровней L-FABP в плазме, остается неясным.

В отличие от предыдущих исследований [5,29,37–39], в нашей когорте комбинация биомаркеров не улучшала их диагностические характеристики, когда NGAL плазмы был включен в любую комбинацию. Однако в исследовании TRIBE-AKI комбинации биомаркеров с плазменным NGAL также лишь незначительно улучшили диагностические характеристики [5,8].

По сравнению с послеоперационными клиническими моделями (включающими пред-, пери- и ранние послеоперационные факторы риска) для выявления пациентов с ОПП после кардиохирургических операций, в нашем исследовании pNGAL показал лучшие результаты, чем клиническая модель, использованная Parikh et al. [5] (AUC 0,69), но продемонстрировали отличительные характеристики, аналогичные клиническим моделям, разработанным Palomba et al. [60] (0,85) и Ng et al. [61] (0,81). Однако только в исследовании TRIBE-AKI [5] послеоперационный AKI определялся по согласованным критериям AKIN.

Когда мы тестировали дополнительные биомаркеры плазмы, только уровни монокина хемокина в плазме, индуцированные IFN-γ (MIG, также известный как лиганд CXC 9, CXCL9), достигли умеренного значения AUC для обнаружения AKI. Плазма [62] и мочевой МИГ [63, 64] были исследованы как индикаторы острого отторжения почечного аллотрансплантата.

Мы обнаружили более низкие значения AUC для мочевого KIM1 по сравнению с когортой TRIBE-AKI, тогда как диагностическая эффективность мочевого ACR, цистатина С, IL-18, L-FABP и NGAL была аналогичной (таблица S4) [5,8, 65,66].При прямом сравнении наше исследование продемонстрировало меньшую способность распознавания послеоперационного AKI для мочевыводящих путей, чем для плазменного NGAL (S5, фиг.).

Интересно, что в нашем исследовании биомаркеры, измеренные в моче, в целом были менее эффективны для выявления ОПП, чем биомаркеры плазмы. Стандартизация биомаркеров мочи по креатинину мочи была необходима для повышения их диагностической эффективности. Обоснованность нормализации биомаркеров мочи на креатинин в моче все еще вызывает споры в литературе [5,6,9,13–16].Наши результаты показывают, что у пациентов, нуждающихся в реанимации с высоким содержанием жидкости (например, серьезное хирургическое вмешательство, сепсис), может потребоваться стандартизация биомаркеров мочи для учета изменений скорости потока мочи. Более того, типы образцов мочи и процедуры сбора различались в различных клинических исследованиях, что потенциально могло повлиять на результаты биомаркеров. Однако причина ограниченной диагностической эффективности биомаркеров мочи в нашем исследовании остается неясной. Хотя различия в значениях AUC между биомаркерами плазмы и мочи не достигли статистической разницы, скорее всего, из-за ограниченного размера нашей когорты, наши результаты по-прежнему представляют клинический интерес и предполагают, что для диагностических целей следует полагаться на маркеры плазмы, а не мочи.

Стратификация риска ОПП.

Почечные биомаркеры, измеренные в плазме и / или моче перед операцией, могут помочь выявить пациентов с риском послеоперационного ОПН. В нашем исследовании предоперационные IP10, цистатин С и MIG в плазме имели более высокие значения AUC для стратификации риска ОПП, чем креатинин плазмы, который был незначительно повышен при ОПП по сравнению с пациентами без ОПН до операции. Цистатин С до операции был значительно выше у пациентов с ОПП, чем у пациентов без ОПП, и имел значение AUC, равное 0.71 для прогнозирования риска ОПП, что согласуется с недавними публикациями [67,68]. Интересно, что провоспалительные хемокины IP10 (также известные как CXCL10) и MIG (CXCL9) также имели умеренные значения AUC для прогнозирования риска ОПП. Эти данные могут означать, что существовавшее ранее воспалительное состояние до операции может способствовать развитию послеоперационного ОПН, поскольку воспалительная реакция является одним из важных факторов, влияющих на почечную дисфункцию после кардиохирургического вмешательства [69]. В соответствии с этой гипотезой предоперационный C-реактивный белок (CRP) [70] и воспалительный белок макрофагов (MIP) -1β [71] также предсказывали риск AKI после кардиохирургии у взрослых.

Среди биомаркеров мочи предоперационная ACR в моче коррелировала с более поздним развитием ОПП, как это было показано и в более крупных когортах [72,73].

Было описано комбинирование предоперационных биомаркеров с клиническими моделями для повышения их эффективности для выявления пациентов с риском ОПН после кардиохирургических операций [74]. В нашем исследовании добавление биомаркеров мочи или плазмы к клиническим показателям (EuroSCORE, CCF) значительно улучшило их различительную способность.В основном это может быть связано с тем, что значение AUC модели EuroSCORE (0,76) уже было выше, чем модель риска Общества торакальных хирургов, используемая в исследовании TRIBE-AKI (0,70 для «легкой», 0,73 для «тяжелой». AKI) [74]. Следует отметить, что обе модели являются инструментами дооперационной оценки риска периоперационной смертности [75], не валидированы для острого повреждения почек с или без необходимости ЗПТ. Тем не менее, они включают в себя многие связанные с пациентом факторы риска ОПП, связанные с кардиохирургическим вмешательством [69], и, таким образом, они могут отражать восприимчивость пациентов к ОПП после кардиохирургических операций.Наши результаты подчеркивают полезность и важность предоперационной стратификации риска с использованием систем клинической оценки у пациентов, перенесших операцию на сердце, которые не уступали биохимическим маркерам ОПП в нашем исследовании. Поэтому клинические модели могут быть предпочтительнее биохимических маркеров для предоперационной стратификации риска ОПП. Однако подтвержденная шкала для прогнозирования (не) диализа, требующего ОПП, отсутствует, поэтому необходимы дальнейшие исследования для проверки установленных и / или разработки новых моделей риска для прогнозирования легкой ОПП после кардиохирургии.

Влияние ХБП на биомаркеры ОПП

В нашем исследовании ранее существовавшая ХБП предрасположена к ОПП после кардиохирургического вмешательства, что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых ХБП рассматривается как независимый фактор риска ОПП (и наоборот) [76]. Понимание биомаркеров ОПП у пациентов с ХБП все еще очень неполное, что снова может быть репрезентативно продемонстрировано для NGAL. Хотя NGAL в значительной степени индуцируется триггерами ОПП, повышенные (в плазме и моче) уровни NGAL также были зарегистрированы у взрослых с прогрессирующей ХБП [77,78], что затрудняет дифференциальный диагноз между ХБП и ОПП.Однако NGAL увеличивается лишь незначительно в периоды медленно прогрессирующей ХБП [79–81]. Увеличение NGAL при ХБП может быть следствием снижения почечного клиренса и / или устойчивого производства за счет «сжигания» канальцевых клеток, отражающих активное повреждение почек («гипотеза лесного пожара») [82]. Действительно, в нашем исследовании мы обнаружили значительно повышенные исходные уровни не только NGAL в плазме, но также цистатина C, L-FABP и L-FABP в моче при ХБП по сравнению с пациентами без ХБП. Однако мы не можем исключить, что у пациентов с ХБП перед операцией была наложена ОПП. E.грамм. в связи с предоперационной катетеризацией сердца.

Роль биомаркеров ОПП при ХБП осложняется тем фактом, что у пациентов с ХБП процентное увеличение креатинина плазмы, используемое для определения ОПН, обычно происходит позже по сравнению с пациентами с ранее нормальной функцией почек, и, таким образом, определение ОПН с использованием только критериев креатинина плазмы может снизить чувствительность диагностики ОПН у пациентов с ХБП [83]. Следовательно, современные системы классификации ОПП показывают лучшие результаты у пациентов без ХБП [84].

В нашем исследовании биомаркеры ОПП имели более низкую диагностическую эффективность у пациентов с ХБП по сравнению с пациентами без ХБП. Это согласуется с предыдущими наблюдениями [53,85–88] и может быть результатом нарушения и / или более вариабельной экскреции биомаркеров при ХБП.

Действительно, низкая эффективность биомаркеров ОПП у пациентов с уже существующей ХБП все еще ограничивает их полезность в настоящее время. Это особенно проблематично ввиду высокой распространенности и заболеваемости ХБП [89] и высокого риска ОПП у пациентов с ХБП [76].До сих пор этой проблеме было посвящено лишь несколько исследований. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить дифференциальные пороговые значения для биомаркеров ОПП среди пациентов с и без ХБП, понять поведение биомаркеров ОПП у пациентов с ХБП, подтвердить существующие биомаркеры ОПП для отдельных сопутствующих заболеваний (в частности, ХБП) и определить новые биомаркеры для дифференциация ОПН и ХБП. До тех пор серийные измерения биомаркеров могут быть компромиссом у пациентов с ХБП или другими сопутствующими заболеваниями.

Ограничения

Мы понимаем, что наше исследование ограничено набором из одного центра.Таким образом, на результаты могут повлиять терапевтические алгоритмы, характерные для нашего центра, которые могут быть неприменимы к другим центрам. В нашу когорту вошла более высокая доля пациентов с легкими стадиями ОПН по сравнению с предыдущими исследованиями, что могло повлиять на показатели биомаркеров. Хотя мы идентифицировали несколько (плазменных) биомаркеров с лучшими значениями AUC, чем креатинин плазмы, для стратификации риска и ранней диагностики ОПН, результаты не достигли статистической значимости, что может быть, по крайней мере частично, из-за небольшого размера выборки нашей когорты.Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить наши выводы.

Выводы

Мы сравнили различительную эффективность почечных биомаркеров в плазме и моче для стратификации риска и ранней диагностики ОПН у неотобранных взрослых пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство с помощью КПБ. Анализ AUC-ROC показал в целом лучшую диагностическую эффективность биомаркеров в плазме, чем в моче. Нормализация биомаркеров мочи до креатинина в моче была важна для стратификации риска ОПП и диагностики после кардиохирургического вмешательства, но значения AUC нормализованных биомаркеров мочи все еще отставали от значений биомаркеров плазмы.Плазменный NGAL имел лучшее значение AUC для ранней диагностики ОПН после операции. Комбинации биомаркеров не улучшили различительную способность биомаркеров плазмы или мочи. Для предоперационной стратификации риска ОПП системы клинической оценки (шкала CCF и особенно EuroSCORE) были так же эффективны, как и биомаркеры. Различительные характеристики биомаркеров как в плазме, так и в моче были ограничены существовавшей ранее ХБП.

Дополнительная информация

S1 Рис. Нормальные контрольные диапазоны для биомаркеров ОПП в плазме и моче здоровых добровольцев.

Графики разброса значений биомаркеров со средним и межквартильным размахом здоровых добровольцев (контрольная группа, n = 30) и пациентов из исследования без ОПН до операции (n = 73). Биомаркеры в моче нормализованы до креатинина в моче (Crea). *, р <0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s001

(PDF)

S2 Рис. Предоперационные уровни биомаркеров ОПП в плазме и моче, стратифицированные для пациентов с ХБП и пациентов без ХБП.

Диаграммы разброса значений предоперационных биомаркеров со средним значением и межквартильным размахом для пациентов с ХБП (n = 47) и без ХБП (n = 63).Биомаркеры в моче нормализованы до креатинина в моче (Crea). *, р <0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s002

(PDF)

S3 Рис. Ранжирование кандидатов в биомаркеры плазмы в подгруппах с ХБП и без ХБП.

Ранжирование биомаркеров в плазме в соответствии с их показателями AUC-ROC до операции (до операции) и после операции (4 часа и 24 часа после CPB) для стратификации риска и ранней диагностики ОПН, стратифицированной в подгруппах с ХБП и без ХБП. Значения AUC <0.5 были выражены как 1-AUC, обозначенная как AUC-. Параметры, отмеченные *, были измерены с помощью анализов, указанных в разделе методов, все остальные были измерены с помощью Human CustomMAP. Доверительные интервалы для AUC рассчитывались методом Делонга. Сокращения: BAFF, фактор активации В-клеток; BLC, хемоаттрактант B-лимфоцитов, хемокиновый лиганд мотива C-X-C (CXCL) 13; CKINE-6, хемокин с 6 цистеинами, лиганд хемокинового мотива C-C (CCL) 21; CysC, цистатин C; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии 1, кластер дифференцировки (CD) 54; IP10, интерферон-γ-индуцированный белок 10, CXCL 10; ITAC, интерферон-индуцируемый альфа-хемоаттрактант Т-клеток, CXCL11, IP9; L-FABP, белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа; МСР-1, хемотаксический белок моноцитов-1, CCL2; MIG, монокин, индуцированный интерфероном-γ, CXCL9; MIP3B, воспалительный белок макрофагов-3ß, CCL 19; NGAL, липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов; SDF-1, фактор-1, происходящий из стромальных клеток, CXCL12; S-RAGE, растворимый рецептор конечных продуктов продвинутого гликозилирования.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s003

(PDF)

S4 Рис. Ранжирование кандидатов в биомаркеры мочи в подгруппах с ХБП и без ХБП.

Ранжирование биомаркеров в моче в соответствии с их показателями AUC-ROC до операции (до операции) и после операции (4 часа и 24 часа после CPB) для стратификации риска и ранней диагностики ОПН, стратифицированной в подгруппах с ХБП и без ХБП. Значения AUC <0,5 выражали как 1-AUC, обозначенную AUC-. Параметры, отмеченные *, не были включены в Human KidneyMAP ® и измерялись отдельно.Доверительные интервалы для AUC рассчитывались методом Делонга. Сокращения: CTGF, фактор роста соединительной ткани; CysC, цистатин C; GSTα, глутатион S-трансфераза-α; IL18, интерлейкин 18; KIM1, молекула 1 повреждения почек; L-FABP, белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа; Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов NGAL; THP, белок Тамма-Хорсфалла; ТИМП1, тканевой ингибитор металлопротеиназ 1; TFF3, фактор трилистника 3; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0145042.s004

(PDF)

S1 Таблица. Дополнительные характеристики участников исследования, стратифицированных по AKI.

Для категориальных переменных в первом столбце («Все») показаны проценты столбца. Столбцы «не-AKI» и «AKI» содержат проценты строк. Сокращения: АПФ, ангиотензинпревращающий фермент; БРА, блокатор рецепторов ангиотензина; ICU, отделение интенсивной терапии; IMC, отделение промежуточного ухода; макс, максимум; мин, минимум.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s006

(PDF)

S2 Таблица. Тестовые характеристики биомаркеров ОПП в плазме и моче.

Чувствительность (даны в виде точечных оценок и 95% доверительных интервалов) и пороговые значения биомаркеров плазмы и мочи определяли по кривым AUC на рисунках 2 и 3, установив специфичность на 75%. Биомаркеры в моче нормализованы до креатинина в моче (Crea).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s007

(PDF)

S3 Таблица.Корреляция креатинина плазмы с биомаркерами ОПП в плазме и моче.

Взаимосвязь между креатинином плазмы и различными биомаркерами ОПП (А) плазмы и (В) мочи в указанные моменты времени анализировалась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Все биомаркеры в моче приведены к креатинину в моче.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s008

(PDF)

S4 Таблица. Анализ AUC-ROC для ранней диагностики ОПН с использованием почечных биомаркеров после кардиохирургических вмешательств у взрослых в сравнении с недавними исследованиями из литературы.

В этом исследовании AKI определялся критериями креатинина сыворотки AKIN в течение 72 часов после операции. В исследовании TRIBE-AKI «тяжелая» ОПП определялась как стадия AKIN ≥2 на основании критериев сывороточного креатинина в течение всего пребывания в больнице [5,8,65,66]. «Легкая» ОПП определялась либо критериями креатинина сыворотки RIFLE стадии «R», либо требованием острого диализа [5], либо критериями креатинина сыворотки 1 стадии AKIN в течение всего пребывания в больнице [65,66]. В этом исследовании образцы плазмы и мочи были собраны через 2 или 4 часа после отмены CPB, тогда как в исследовании TRIBE-AKI первые послеоперационные образцы (от 0 до 6 часов) были взяты в среднем 0.Через 25 (IQR от 0,1 до 0,5) часов после прибытия в отделение интенсивной терапии. В отличие от исследования TRIBE-AKI, в этом исследовании биомаркеры мочи были нормализованы до креатинина мочи. Данные исследования TRIBE-AKI были обобщены из [5,8,65,66].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145042.s009

(PDF)

Благодарности

Благодарим персонал кардиохирургического отделения и отделения интенсивной терапии за помощь в сборе проб.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: GS RKE CW.Проведены эксперименты: GS CK. Проанализированы данные: GS CK EM SR CF MW IF RKE CW. Написал статью: GS EM RKE KUE CW.

Ссылки

  1. 1. Девараджан П. Новые биомаркеры мочи в диагностике острого повреждения почек. Эксперт Opin Med Diagn. 2008; 2: 387–398. pmid: 1
  2. 00
  3. 2. Кока С.Г., Ялаварти Р., Конкато Дж., Парих ЧР. Биомаркеры для диагностики и стратификации риска острого повреждения почек: систематический обзор. Kidney Int. 2008. 73: 1008–1016.pmid: 18094679
  4. 3. Parikh CR, Lu JC, Coca SG, Devarajan P. Тубулярная протеинурия при остром повреждении почек: критическая оценка текущего состояния и перспективы на будущее. Энн Клин Биохим. 2010; 47: 301–312. pmid: 20511371
  5. 4. Vanmassenhove J, Vanholder R, Nagler E, Van Biesen W. Биомаркеры в моче и сыворотке для диагностики острого повреждения почек: углубленный обзор литературы. Пересадка нефрола Dial. 2013; 28: 254–273. pmid: 23115326
  6. 5.Парих ЧР, Кока С.Г., Тиссен-Филбрук Х., Шлипак М.Г., Койнер Дж.Л., Ван З. и др. Послеоперационные биомаркеры позволяют прогнозировать острое повреждение почек и неблагоприятные исходы после кардиохирургических вмешательств у взрослых. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 1748–1757. pmid: 21836143
  7. 6. Koyner JL, Garg AX, Coca SG, Sint K, Thiessen-Philbrook H, Patel UD и др. Биомаркеры предсказывают прогрессирование острого повреждения почек после кардиохирургического вмешательства. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 905–914. pmid: 22383693
  8. 7. Спахиллари А., Парих Ч. Р., Синт К., Койнер Дж. Л., Патель У. Д., Эдельштейн С. Л. и др.Цистатин С в сыворотке по сравнению с определениями острого повреждения почек после кардиохирургии на основе креатинина: проспективное когортное исследование. Am J Kidney Dis. 2012; 60: 922–929. pmid: 22809763
  9. 8. Парих Ч. Р., Тиссен-Филбрук Х., Гарг А. Х., Кадияла Д., Шлипак М. Г., Койнер Дж. Л. и др. Характеристики молекулы-1 повреждения почек и белка, связывающего жирные кислоты печени, и комбинированных биомаркеров ОПП после кардиохирургии. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 1079–1088. pmid: 23599408
  10. 9. Артур Дж. М., Хилл Э. Г., Алдж Дж. Л., Льюис Э. К., Нили Б. А., Джанек М. Г. и др.Оценка 32 биомаркеров мочи для прогнозирования прогрессирования острого повреждения почек после кардиохирургии. Kidney Int. 2014; 85: 431–438. pmid: 24005224
  11. 10. Кашани К., Аль-Хафаджи А., Ардилес Т., Артигас А., Багшоу С.М., Белл М. и др. Открытие и проверка биомаркеров остановки клеточного цикла при остром повреждении почек у человека. Crit Care. 2013; 17: R25. pmid: 23388612
  12. 11. МакМахон GM, Вайкар СС. Биомаркеры в нефрологии: Core Curriculum 2013. Am J Kidney Dis.2013; 62: 165–178. pmid: 23455173
  13. 12. Девараджан П. Липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой: многообещающий биомаркер острого повреждения почек у человека. Biomark Med. 2010; 4: 265–280. pmid: 20406069
  14. 13. Вайкар С.С., Саббисетти В.С., Бонвентре СП. Нормализация биомаркеров мочи на креатинин при изменении скорости клубочковой фильтрации. Kidney Int. 2010; 78: 486–494. pmid: 20555318
  15. 14. Ралиб А.М., Пикеринг Д.В., Шоу Г.М., Девараджан П., Эдельштейн С.Л., Бонвентре СП и др.Характеристики биомаркеров в моче зависят от метода количественного определения при остром повреждении почек. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 322–333. pmid: 22095948
  16. 15. Рид К.Н., Стивенсон М., Абогунрин Ф., Раддок М.В., Эммерт-Стрейб Ф., Ламонт СП и др. Стандартизация концентраций диагностических биомаркеров в моче: предупреждение о гематурии. PLOS ONE. 2012; 7: e53354. pmid: 23300915
  17. 16. Тан КВА, Тох КК, Тео Б.В. Нормализация биомаркеров мочи на креатинин для клинической практики и исследований — когда и почему.Singapore Med J. 2015; 56: 7–10. pmid: 25640093
  18. 17. Хо Дж, Тангри Н., Коменда П., Каушал А., Суд М., Брар Р. и др. Полезность биомаркеров мочи, плазмы и сыворотки для прогнозирования острого повреждения почек, связанного с кардиохирургическим вмешательством, у взрослых: метаанализ. Am J Kidney Dis. 2015;
  19. 18. Мехта Р.Л., Келлум Дж. А., Шах С. В., Молиторис Б. А., Ронко С., Варнок Д. Г. и др. Сеть Acute Kidney Injury Network: отчет об инициативе по улучшению результатов лечения острой почечной недостаточности.Crit Care. 2007; 11: R31. pmid: 17331245
  20. 19. Леви А.С., Кореш Дж., Грин Т., Марш Дж., Стивенс Л.А., Кусек Дж. В. и др. Выражение уравнения модификации диеты в исследовании почечных заболеваний для оценки скорости клубочковой фильтрации со стандартизованными значениями креатинина в сыворотке. Clin Chem. 2007; 53: 766–772. pmid: 17332152
  21. 20. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El Nahas M, Astor BC, Matsushita K и др. Определение, классификация и прогноз хронической болезни почек: отчет KDIGO Controversies Conference.Kidney Int. 2011; 80: 17–28. pmid: 21150873
  22. 21. Nashef SA, Roques F, Michel P, Gauducheau E, Lemeshow S, Salamon R. Европейская система оценки кардиологического риска (EuroSCORE). Eur J Cardiothorac Surg. 1999; 16: 9–13. pmid: 10456395
  23. 22. Thakar CV, Arrigain S, Worley S, Yared J-P, Paganini EP. Клиническая оценка для прогнозирования острой почечной недостаточности после кардиохирургии. J Am Soc Nephrol. 2005. 16: 162–168. pmid: 15563569
  24. 23. Парих Ч.Р., Бутримович И., Ю. А., Чинчилли В. М., Парк М., Хсу С. -Й и др.Исследования стабильности мочи для выявления новых биомаркеров острого повреждения почек. Am J Kidney Dis. 2014; 63: 567–572. pmid: 24200462
  25. 24. Schuh MP, Nehus E, Ma Q, Haffner C, Bennett M, Krawczeski CD, et al. Долгосрочная стабильность мочевых биомаркеров острой почечной недостаточности у детей. Am J Kidney Dis. 2015;
  26. 25. ван де Ври М., Дегенс Дж. К., ван дер Влаг Дж., Хильбрандс Л. Б. Влияние длительного хранения образцов мочи на измерение молекулы 1 повреждения почек (KIM-1) и липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL).Am J Kidney Dis. 2014; 63: 573–576. pmid: 24268306
  27. 26. Делонг ER, Делонг DM, Кларк-Пирсон DL. Сравнение площадей под двумя или более коррелированными кривыми рабочих характеристик приемника: непараметрический подход. Биометрия. 1988; 44: 837–845. pmid: 3203132
  28. 27. Фридман Дж., Хасти Т., Тибширани Р. Пути регуляризации для обобщенных линейных моделей через координатный спуск. J Stat Softw. 2010; 33: 1–22. pmid: 20808728
  29. 28. Парих Ч.Р., Девараджан П., Заппителли М., Синт К., Тиссен-Филбрук Х., Ли С. и др.Послеоперационные биомаркеры позволяют прогнозировать острое повреждение почек и неблагоприятные исходы после кардиохирургических вмешательств у детей. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 1737–1747. pmid: 21836147
  30. 29. Krawczeski CD, Goldstein SL, Woo JG, Wang Y, Piyaphanee N, Ma Q, et al. Временная взаимосвязь и прогностическая ценность биомаркеров острого мочевого повреждения почек после педиатрического искусственного кровообращения. J Am Coll Cardiol. 2011; 58: 2301–2309. pmid: 22093507
  31. 30. Лю Ю., Го В., Чжан Дж., Сюй Ц., Ю. С., Мао З. и др.Интерлейкин 18 в моче для выявления острого повреждения почек: метаанализ. Am J Kidney Dis. 2013; 62: 1058–1067. pmid: 23830182
  32. 31. Кандела-Тоха А., Элиас-Мартин Э., Абраира V, Тенорио М.Т., Паризе Д., де Пабло А. и др. Прогнозирование острой почечной недостаточности после кардиохирургии: внешняя проверка двух новых клинических баллов. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1260–1265. pmid: 18463173
  33. 32. Englberger L, Suri RM, Li Z, Dearani JA, Park SJ, Sundt TM 3rd, et al.Подтверждение клинических показателей, позволяющих прогнозировать тяжелое острое повреждение почек после кардиохирургии. Am J Kidney Dis. 2010. 56: 623–631. pmid: 20630639
  34. 33. Huen SC, Parikh CR. Прогнозирование острого повреждения почек после кардиохирургии: систематический обзор. Ann Thorac Surg. 2012; 93: 337–347. pmid: 22186469
  35. 34. Kiers HD, van den Boogaard M, Schoenmakers MCJ, van der Hoeven JG, van Swieten HA, Heemskerk S, et al. Сравнение и клиническая пригодность восьми моделей прогнозирования острого повреждения почек, связанного с кардиохирургией.Пересадка нефрола Dial. 2013; 28: 345–351. pmid: 23222415
  36. 35. Toumpoulis IK, Anagnostopoulos CE, Swistel DG, DeRose JJ Jr. Предсказывает ли EuroSCORE продолжительность пребывания в больнице и конкретные послеоперационные осложнения после кардиохирургии? Eur J Cardiothorac Surg. 2005. 27: 128–133. pmid: 15621484
  37. 36. Дати ФАИ, МакГихан П., Хилл С., Фелпс Р., Клут, округ Колумбия, Замвар В. и др. Полезность дополнительных промежуточных баллов EuroSCORE, RIFLE и AKIN для прогнозирования и диагностики острого повреждения почек после кардиохирургических операций.Nephron Clin Pract. 2014; 128: 29–38. pmid: 25358798
  38. 37. Хан В.К., Вагенер Дж., Чжу Й., Ван С., Ли Х.Т. Биомаркеры в моче в раннем выявлении острого повреждения почек после кардиохирургических вмешательств. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: 873–882. pmid: 19406962
  39. 38. Дои К., Негиси К., Ишизу Т., Катагири Д., Фудзита Т., Мацубара Т. и др. Оценка новых биомаркеров острого повреждения почек в отделении интенсивной терапии смешанного типа. Crit Care Med. 2011; 39: 2464–2469. pmid: 21705884
  40. 39.Катагири Д., Дои К., Хонда К., Негиси К., Фудзита Т., Хисаги М. и др. Комбинация двух биомаркеров в моче позволяет прогнозировать острое повреждение почек после кардиохирургических вмешательств у взрослых. Ann Thorac Surg. 2012; 93: 577–583. pmid: 22269724
  41. 40. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, Samstein B, Deng S-X, Schmidt-Ott KM, et al. Мышь-репортер Ngal обнаруживает реакцию почки на повреждение в режиме реального времени. Nat Med. 2011; 17: 216–222. pmid: 21240264
  42. 41. Мори К., Ли Х. Т., Рапопорт Д., Дрекслер И. Р., Фостер К., Ян Дж. И др.Эндоцитарная доставка комплекса липокалин-сидерофор-железо спасает почку от ишемического реперфузионного повреждения. J Clin Invest. 2005. 115: 610–621. pmid: 15711640
  43. 42. Шмидт-Отт К.М., Мори К., Каландадзе А., Ли Дж.-Й, Парагас Н., Николас Т. и др. Связанный с желатиназой нейтрофилов липокалин-опосредованный трафик железа в эпителии почек. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15: 442–449. pmid: 16775460
  44. 43. Мишра Дж., Ма К., Прада А., Мицнефес М., Захеди К., Ян Дж. И др.Идентификация липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов, как нового раннего биомаркера в моче ишемического поражения почек. J Am Soc Nephrol. 2003. 14: 2534–2543. pmid: 14514731
  45. 44. Hvidberg V, Jacobsen C, Strong RK, Cowland JB, Moestrup SK, Borregaard N. Эндоцитарный рецептор мегалин связывает железо, транспортирующий липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, с высоким сродством и опосредует его клеточное поглощение. FEBS Lett. 2005; 579: 773–777. pmid: 15670845
  46. 45. Schmidt-Ott KM.Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, как биомаркер острого повреждения почек — что мы находимся сегодня? Пересадка нефрола Dial. 2011; 26: 762–764. pmid: 21310736
  47. 46. Haase M, Mertens PR, Haase-Fielitz A. Почечный стресс in vivo в реальном времени — визуализируется репортерной мышью NGAL. Пересадка нефрола Dial. 2011; 26: 2109–2111. pmid: 21555391
  48. 47. Йылмаз А., Севкетоглу Э., Гедикбаси А., Карягар С., Кияк А., Мулазимоглу М. и др. Раннее прогнозирование инфекции мочевыводящих путей липокалином, связанным с желатиназой нейтрофилов в моче.Педиатр Нефрол. 2009; 24: 2387–2392. pmid: 19649660
  49. 48. Vanmassenhove J, Glorieux G, Lameire N, Hoste E, Dhondt A, Vanholder R и др. Влияние тяжести заболевания на эффективность липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов, как маркера острого повреждения почек: проспективное когортное исследование пациентов с сепсисом. BMC Nephrol. 2015; 16:18 pmid: 25868473
  50. 49. Prowle JR, Liu Y-L, Licari E, Bagshaw SM, Egi M, Haase M и др. Олигурия как прогностический биомаркер острого повреждения почек у тяжелобольных.Crit Care. 2011; 15: R172. pmid: 21771324
  51. 50. Маседо Э., Малхотра Р., Бушар Дж., Винн С.К., Мехта Р.Л. Олигурия — один из первых предикторов более высокой смертности у тяжелобольных. Kidney Int. 2011; 80: 760–767. pmid: 21716258
  52. 51. Мехта Р.Л., Бушар Дж. Споры при остром повреждении почек: влияние перегрузки жидкостью на исход. Contrib Nephrol. 2011; 174: 200–211. pmid: 21

    5
  53. 52. Эндре Ж., Уокер Р. Дж., Пикеринг Дж. В., Шоу Г. М., Фрэмптон С. М., Хендерсон С. Дж. И др.Раннее вмешательство с помощью эритропоэтина не влияет на исход острого повреждения почек (исследование EARLYARF). Kidney Int. 2010; 77: 1020–1030. pmid: 20164823
  54. 53. Эндре Ж., Пикеринг Дж. У., Уокер Р. Дж., Девараджан П., Эдельштейн С. Л., Бонвентре СП и др. Улучшение показателей мочевых биомаркеров острого повреждения почек у тяжелобольных за счет стратификации по продолжительности повреждения и исходной функции почек. Kidney Int. 2011; 79: 1119–1130. pmid: 21307838
  55. 54. Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, Bennett M, Story D, Matalanis G, et al.Прогностическая эффективность липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов плазмы (NGAL), увеличивается с увеличением степени острого повреждения почек. Пересадка нефрола Dial. 2009. 24: 3349–3354. pmid: 19474273
  56. 55. Мишра Дж., Дент С., Тарабиши Р., Мицнефес М.М., Ма К., Келли С. и др. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), как биомаркер острого повреждения почек после кардиохирургических вмешательств. Ланцет. 2005; 365: 1231–1238. pmid: 15811456
  57. 56. Беннетт М., Дент С.Л., Ма К., Дастрала С., Гренье Ф., Уоркман Р. и др.NGAL в моче предсказывает тяжесть острого повреждения почек после кардиохирургии: проспективное исследование. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 665–673. pmid: 18337554
  58. 57. Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes MM, Barasch J, et al. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов в плазме, позволяет прогнозировать острое повреждение почек, заболеваемость и смертность после кардиохирургических вмешательств у детей: проспективное неконтролируемое когортное исследование. Crit Care. 2007; 11: R127. pmid: 18070344
  59. 58. Портилья Д., Дент С., Сугайя Т., Наготу К.К., Кунди И., Мур П. и др.Белок, связывающий жирные кислоты печени, как биомаркер острого повреждения почек после кардиохирургических вмешательств. Kidney Int. 2008. 73: 465–472. pmid: 18094680
  60. 59. Каваи А., Кусака М., Китагава Ф., Исии Дж., Фуками Н., Маруяма Т. и др. Связывающий жирные кислоты белок сывороточного типа печени предсказывает восстановление функции трансплантата после трансплантации почки от доноров после сердечной смерти. Клиническая трансплантация. 2014; 28: 749–754. pmid: 24750195
  61. 60. Паломба Х, де Кастро I, Нето ALC, Лаге С., Ю. Л.Прогнозирование острого повреждения почек после плановой кардиохирургии: оценка AKICS. Kidney Int. 2007. 72: 624–631. pmid: 17622275
  62. 61. Ng SY, Sanagou M, Wolfe R, Cochrane A, Smith JA, Reid CM. Прогнозирование острого повреждения почек в течение 30 дней после кардиохирургического вмешательства. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014; 147: 1875–1883, 1883.e1. pmid: 23993316
  63. 62. Блюм С., Майкл С., Кристин Н., Герман Н., Кристина Ф. Потенциальное использование биомаркера плазмы CXCL9 (MIG), рецептора интерлейкина 2 альфа (IL2Rα) и SCGF-b в качестве предикторов отторжения почечного трансплантата.Am J Transplant. 2015; 15.
  64. 63. Хаузер И.А., Шпиглер С., Кисс Э., Гауэр С., Зихлер О., Шойерманн Э. Х. и др. Прогнозирование острого отторжения почечного аллотрансплантата монокином в моче, индуцированным IFN-гамма (MIG). J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1849–1858. pmid: 15857922
  65. 64. Джексон Дж. А., Ким Э. Дж., Бегли Б., Чизмен Дж., Харден Т., Перес С. Д. и др. Хемокины CXCL9 и CXCL10 в моче являются неинвазивными маркерами отторжения почечного аллотрансплантата и вирусной инфекции BK. Am J Transplant.2011; 11: 2228–2234. pmid: 21812928
  66. 65. Мольнар А.О., Парих Ч.Р., Синт К., Кока С.Г., Койнер Дж., Патель УД и др. Связь послеоперационной протеинурии с ОПН после кардиохирургических операций у пациентов группы высокого риска. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1749–1760. pmid: 22977220
  67. 66. Койнер Дж. Л., Гарг А. Х., Шлипак М. Г., Патель У. Д., Синт К., Хонг К. и др. Цистатин С в моче и острое повреждение почек после кардиохирургических вмешательств. Am J Kidney Dis. 2013; 61: 730–738. pmid: 23332602
  68. 67.Wald R, Liangos O, Perianayagam MC, Kolyada A, Herget-Rosenthal S, Mazer CD и др. Плазменный цистатин С и острое повреждение почек после искусственного кровообращения. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1373–1379. pmid: 20522534
  69. 68. Ли Ш, Юн Й-Н, Чу ХК, Ли С, Ю К-Дж. Цистатин С как прогностический маркер почечной дисфункции и среднесрочных результатов после аортокоронарного шунтирования без помпы. Сердце. 2015;
  70. 69. Роснер MH, Okusa MD. Острое повреждение почек, связанное с кардиохирургическим вмешательством.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 19–32. pmid: 17699187
  71. 70. Ким Д.Х., Шим Дж.К., Хонг С.В., Чо К.Р., Кан С.И., Квак Ю.Л. Прогностическая ценность С-реактивного белка для основных послеоперационных осложнений после операции коронарного шунтирования без помпы: проспективное и наблюдательное исследование. Circ J. 2009; 73: 872–877. pmid: 19282606
  72. 71. Лянгос О, Аддаббо Ф, Тигиуарт Х, Голигорский М, Джабер БЛ. Изучение механизма заболевания при остром повреждении почек с использованием анализа с множеством шариков: вложенное пилотное исследование «случай-контроль».Биомаркеры. 2010; 15: 436–445. pmid: 20482449
  73. 72. Хуан Т.М., Ву В.К., Янг Г.Х., Линь Ю.Ф., Сиао Си-Си, Ву П.К. и др. Предоперационная протеинурия прогнозирует неблагоприятные почечные исходы после аортокоронарного шунтирования. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 156–163. pmid: 21115618
  74. 73. Кока С.Г., Джаммаламадака Д., Синт К., Тиссен Филбрук Х., Шлипак М.Г., Заппителли М. и др. Предоперационная протеинурия позволяет прогнозировать острое повреждение почек у пациентов, перенесших операцию на сердце. J Thorac Cardiovasc Surg.2012; 143: 495–502. pmid: 22050987
  75. 74. Шлипак М.Г., Кока С.Г., Ван З., Девараджан П., Койнер Дж. Л., Патель У. Д. и др. Цистатин С сыворотки до операции и риск острого повреждения почек после кардиохирургических операций. Am J Kidney Dis. 2011. 58: 366–373. pmid: 21601336
  76. 75. Nilsson J, Algotsson L, Höglund P, Lührs C, Brandt J. Ранняя смертность при коронарном шунтировании: алгоритм оценки риска EuroSCORE и Общества торакальных хирургов. Ann Thorac Surg. 2004; 77: 1235–1239; обсуждение 1239–1240.pmid: 15063242
  77. 76. Чавла Л.С., Эггерс П.В., Стар Р.А., Киммел П.Л. Острое повреждение почек и хроническое заболевание почек как взаимосвязанные синдромы. N Engl J Med. 2014; 371: 58–66. pmid: 24988558
  78. 77. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, Campo S, Arena A, Buemi M. Липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой, отражает тяжесть почечной недостаточности у субъектов, страдающих хроническим заболеванием почек. Kidney Blood Press Res. 2008. 31: 255–258. pmid: 18600028
  79. 78.Болиньяно Д., Лакванити А., Копполино Г., Донато В., Кампо С., Фацио М. Р. и др. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), и прогрессирование хронической болезни почек. Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4: 337–344. pmid: 195
  80. 79. Николас Т.Л., О’Рурк М.Дж., Ян Дж., Сисе М.Э., Канетта П.А., Бараш Н. и др. Чувствительность и специфичность единичного измерения липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов в моче, для диагностики острого повреждения почек.Ann Intern Med. 2008; 148: 810–819. pmid: 18519927
  81. 80. Николас Т.Л., Шмидт-Отт К.М., Канетта П., Форстер С., Зингер Э., Сисе М. и др. Диагностическая и прогностическая стратификация в отделении неотложной помощи с использованием биомаркеров повреждения нефронов в моче: многоцентровое проспективное когортное исследование. J Am Coll Cardiol. 2012; 59: 246–255. pmid: 22240130
  82. 81. Николас Т.Л., Форстер С.С., Сисе М.Э., Бараш Н., Сола-Дель Валле Д., Вилтард М. и др. Мономер NGAL (Lcn2) связан с тубулоинтерстициальным повреждением при хроническом заболевании почек.Kidney Int. 2012; 82: 718–722. pmid: 22695331
  83. 82. Мори К., Накао К. Липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой, как индикатор активного повреждения почек в реальном времени. Kidney Int. 2007; 71: 967–970. pmid: 17342180
  84. 83. Waikar SS, Bonventre JV. Кинетика креатинина и определение острого повреждения почек. J Am Soc Nephrol. 2009. 20: 672–679. pmid: 19244578
  85. 84. Libório AB, Macedo E, de Queiroz REB, Leite TT, Rocha ICQ, Freitas IA и др.Заболевание почек, улучшающее общие результаты, или критерии кинетики креатинина при остром повреждении почек: исследование, подтверждающее концепцию. Пересадка нефрола Dial. 2013. 28: 2779–2787. pmid: 24009288
  86. 85. Дои К., Урата М., Катагири Д., Инамори М., Мурата С., Хисаги М. и др. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов в плазме при остром повреждении почек, наложенный на хроническое заболевание почек после кардиохирургии: многоцентровое проспективное исследование. Crit Care. 2013; 17: R270. pmid: 24215663
  87. 86.Макилрой Д.Р., Вагенер Г., Ли Х.Т. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов, и острое повреждение почек после кардиохирургии: влияние исходной функции почек на диагностические показатели. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 211–219. pmid: 20056755
  88. 87. Сью Э.Д., Икизлер Т.А., Гебретсадик Т., Шинтани А., Викершам Н., Боссерт Ф. и др. Повышенный уровень ИЛ-18 в моче на момент поступления в ОИТ позволяет прогнозировать неблагоприятные клинические исходы. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1497–1505. pmid: 20558561
  89. 88.Ламейр Н.Х., Ванхолдер Р.С., Ван Бизен В.А. Как эффективно использовать биомаркеры при остром повреждении почек. Kidney Int. 2011; 79: 1047–1050. pmid: 21527944
  90. 89. Саран Р., Ли Й., Робинсон Б., Аянян Дж., Балкришнан Р., Брэгг-Грешем Дж. И др. Ежегодный отчет системы данных США по почкам за 2014 год: эпидемиология заболевания почек в США. Am J Kidney Dis. 2015; 66: S1 – S306.

Сверхэкспрессия Trim14 вызывает одинаковые транскрипционные изменения в эмбриональных стволовых клетках мыши и клетках HEK293 человека на JSTOR

. Абстрактный

Ген trim14 (pub, KIAA0129) кодирует белок TRIM14, который является членом семейства трехчастных мотивов (TRIM).Ранее мы выявили высокие уровни экспрессии trim14 в ВИЧ- или SIV-ассоциированных лимфомах и продемонстрировали влияние trim14 на мезодермальную дифференцировку эмбриональных стволовых клеток мыши (mESC). В настоящей работе, чтобы выяснить роль trim14 в нормальных и патологических процессах в клетке, мы использовали два разных типа клеток, трансфицированных trim14: mESC и человеческий HEK293. Используя субтрактивную гибридизацию и ПЦР в реальном времени, мы обнаружили ряд генов, экспрессия которых была повышена в mESC, трансфицированном trim14: hsp90ab1, prr13, pu.1, tnfrsf13c (baff-r), tnfrsf13b (taci), hlx1, hbp1, junb и pdgfrb. Дальнейший анализ mESC, трансфицированного trim14, на начальной стадии дифференцировки (формирование эмбриоидных телец (EB)) показал существенные изменения в экспрессии этих генов с повышенной регуляцией. Трансфекция trim14 в HEK293 также индуцировала усиленную экспрессию нескольких генов, активированных в mESC, трансфицированных trim14 (hsp90ab1, prr13, pu.1, tnfrsf13c (baff-r), tnfrsf13b (taci) и hlx1). Подводя итог, мы обнаружили сходные гены, которые участвовали в процессах, направленных на trim14, как в mESC, так и в HEK293.Эти результаты демонстрируют наличие сходного механизма действия гена trim14 в разных типах клеток млекопитающих.

Информация о журнале

Клеточная биология и биология развития in vitro — Animal представляет рецензируемые рукописи, посвященные культивированию in vitro клеток, тканей, органов и опухолей беспозвоночных и позвоночных. Этот журнал, публикуемый ежемесячно с объединенными выпусками в июле / августе и ноябре / декабре, является обязательным к прочтению для ученых, работающих в области культуры клеток и тканей позвоночных и беспозвоночных.Предлагает оригинальные статьи по актуальным вопросам, например, специальные серии статей о стволовых клетках и исследования NASA по биотехнологии / клеточной науке в условиях микрогравитации. Клеточная биология и биология развития in vitro. Animal продолжает исследования в области клеточной биологии и биологии развития in vitro. Клеточная биология in vitro и биология развития была частично продолжена In vitro Cellular & Developmental Biology. Завод в январе 1991 года и продолжение In vitro Cellular & Developmental Biology. Животное в марте 1993 года.

Информация об издателе

Общество биологии in vitro (SIVB) было основано в 1946 году как Ассоциация культур тканей для содействия обмену знаниями о биологии in vitro клеток, тканей и органов растений и животных (включая человека).Основное внимание уделяется биологическим исследованиям, разработкам и приложениям, имеющим значение для науки и общества. Миссия осуществляется через публикации Общества; национальные и местные конференции, встречи и семинары; и через поддержку учебных инициатив в сотрудничестве с образовательными учреждениями. За прошедшие годы SIVB расширился, чтобы создать среду для научного обмена и междисциплинарного взаимодействия с целью развития существующих и будущих систем для биологии in vitro.

иммуноанализов на биомаркеры Elecsys CSF демонстрируют соответствие с изображениями амилоид-ПЭТ | Исследование и терапия болезни Альцгеймера

  • 1.

    Villemagne VL, Burnham S, Bourgeat P, Brown B, Ellis KA, Salvado O, et al. Австралийская исследовательская группа по визуальным биомаркерам и образу жизни (AIBL). Отложение β-амилоида, нейродегенерация и снижение когнитивных функций при спорадической болезни Альцгеймера: проспективное когортное исследование. Lancet Neurol. 2013; 12: 357–67.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Haass C, Selkoe DJ. Клеточный процессинг белка-предшественника бета-амилоида и генезис бета-пептида амилоида. Клетка. 1993; 75: 1039–42.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Perneczky R, Alexopoulos P. Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера. Активность BACE1 в спинномозговой жидкости и маркеры метаболизма белков-предшественников амилоида и дегенерация аксонов при болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера.2014; 10 (Прил.): S425–9.e1.

    PubMed Статья Google ученый

  • 4.

    Beason-Held LL, Goh JO, An Y, Kraut MA, O’Brien RJ, Ferrucci L, et al. Изменения функции мозга происходят за годы до начала когнитивных нарушений. J Neurosci. 2013; 33: 18008–14.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 5.

    Мастерс К.Л., Бейтман Р., Бленноу К., Роу С.К., Сперлинг Р.А., Каммингс Дж.Л.Болезнь Альцгеймера. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15056.

    PubMed Статья Google ученый

  • 6.

    Ассоциация Альцгеймера. Факты и цифры о болезни Альцгеймера, 2017 г. Демент Альцгеймера. 2017; 13: 325–73.

    Артикул Google ученый

  • 7.

    Ян Л., Ривс Д., Гэнли С. Визуализация амилоида мозга — одобрение FDA инъекции флорбетапира F18. N Engl J Med. 2012; 367: 885–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Leuzy A, Chiotis K, Hasselbalch SG, Rinne JO, de Mendonça A, Otto M, et al. Питтсбургское исследование соединения B и амилоида-β спинномозговой жидкости в многоцентровом европейском клиническом исследовании памяти. Головной мозг. 2016; 139: 2540–53.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Шоу Л.М., Валигорска Т., Филдс Л., Корецка М., Фигурски М., Трояновский Дж. К. и др.Определение пороговых значений для анализа амилоида β (1-42) Elecsys® при болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера (Amst). 2018; 10: 698–705.

    Google ученый

  • 10.

    Hansson O, Seibyl J, Stomrud E, Zetterberg H, Trojanowski JQ, Bittner T, et al. Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера СМЖ биомаркеры болезни Альцгеймера согласуются с амилоид-β ПЭТ и предсказывают клиническое прогрессирование: исследование полностью автоматизированных иммуноанализов в когортах BioFINDER и ADNI.Демент Альцгеймера. 2018; 14: 1470–81.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 11.

    Schindler SE, Gray JD, Gordon BA, Xiong C, Batrla-Utermann R, Quan M, et al. Биомаркеры спинномозговой жидкости, измеренные с помощью тестов Elecsys, по сравнению с визуализацией амилоида. Демент Альцгеймера. 2018; 14: 1460–9.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 12.

    Шоу Л.М., Бленноу К., Бак К., Эйхенлауб У., Лифке В., Видманн М. и др. Анализ биомаркеров спинномозговой жидкости (CSF) для прогнозирования риска клинического ухудшения и прогрессирования деменции у пациентов с легкими когнитивными нарушениями и легкими когнитивными симптомами. Демент Альцгеймера. 2018; 14 (Прил.): P1178–9.

    Артикул Google ученый

  • 13.

    Dubois B, Feldman HH, Jacova C., Hampel H, Molinuevo JL, Blennow K, et al. Совершенствование исследовательских диагностических критериев болезни Альцгеймера: критерии IWG-2.Lancet Neurol. 2014; 13: 614–29.

    PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Джек CR мл., Беннетт Д.А., Бленноу К., Каррилло М.С., Данн Б., Хаберлейн С.Б. и др. Рамки исследования NIA-AA: к биологическому определению болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2018; 14: 535–62.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Маттссон Н., Лённеборг А., Боккарди М., Бленнов К., Ханссон О., Женевская целевая группа по разработке дорожной карты биомаркеров Альцгеймера.Клиническая валидность цереброспинальной жидкости Aβ42, тау и фосфо-тау как биомаркеров болезни Альцгеймера в контексте структурированной 5-фазной схемы развития. Neurobiol Aging. 2017; 52: 196–213.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Эллис К.А., Буш А.И., Дарби Д., Де Фацио Д., Фостер Дж., Хадсон П. и др. Австралийское исследование старения с помощью визуализации, биомаркеров и образа жизни (AIBL): методология и исходные характеристики 1112 человек, отобранных для продольного исследования болезни Альцгеймера.Int Psychogeriatr. 2009; 21: 672–87.

    PubMed Статья Google ученый

  • 17.

    Li QX, Villemagne VL, Doecke JD, Rembach A, Sarros S, Varghese S, et al. Нормативные биомаркеры спинномозговой жидкости, связанные с болезнью Альцгеймера, подтверждены у субъектов, охарактеризованных с помощью ПЭТ-амилоида-β, из исследования Австралийской визуализации, биомаркеров и образа жизни (AIBL). J. Alzheimers Dis. 2015; 48: 175–87.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Rembach A, Evered LA, Li QX, Nash T., Vidaurre L, Fowler CJ, et al. На биомаркеры спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера не влияет методика гравитационной капельницы или аспирационной экстракции. Alzheimers Res Ther. 2015; 7: 71.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Vanderstichele H, Bibl M, Engelborghs S, Le Bastard N, Lewczuk P, Molinuevo JL, et al. Стандартизация преаналитических аспектов тестирования биомаркеров спинномозговой жидкости для диагностики болезни Альцгеймера: согласованный документ Инициативы по стандартизации биомаркеров Альцгеймера.Демент Альцгеймера. 2012; 8: 65–73.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Биттнер Т., Зеттерберг Х., Теуниссен С.Е., Остлунд Р.Э. мл., Милителло М., Андреассон Ю. и др. Технические характеристики нового, полностью автоматизированного электрохемилюминесцентного иммуноанализа для количественного определения β-амилоида (1-42) в спинномозговой жидкости человека. Демент Альцгеймера. 2016; 12: 517–26.

    PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Blennow K. Обновление 2018 г. по программе контроля качества (КК) Ассоциации Альцгеймера для биомаркеров спинномозговой жидкости. 2018. https://www.alz.org/media/Documents/global-csf-biomarkers-july-2018-qc-program-1.pptx. По состоянию на 24 сентября 2019 г.

    Google ученый

  • 22.

    Kollmorgen G, Teunissen CE, Christenson RH, Powers JL, Manuilova E, Weigel A, et al. Многоцентровая оценка аналитических характеристик спинномозговой жидкости Elecsys® Total-Tau и иммуноанализов Elecsys® Phospho-Tau (181P) CSF.Демент Альцгеймера. 2018; 393 (Прил.): 1–285.

    Google ученый

  • 23.

    Буржа П., Доре В., Фрипп Дж., Эймс Д., Мастерс К.Л., Сальвадо О. и др. Реализация центилоидного преобразования для индикаторов 11 C-PiB и β-амилоида 18 F-PET с использованием CapAIBL. Нейроизображение. 2018; 183: 387–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Rowe CC, Ellis KA, Rimajova M, Bourgeat P, Pike KE, Jones G, et al.Визуализация амилоида является результатом исследования старения Австралийской визуализации, биомаркеров и образа жизни (AIBL). Neurobiol Aging. 2010; 31: 1275–83.

    PubMed Статья Google ученый

  • 25.

    Rowe CC, Pejoska S, Mulligan RS, Jones G, Chan JG, Svensson S, et al. Прямое сравнение 11C-PiB и 18F-AZD4694 (NAV4694) для визуализации β-амилоида при старении и деменции. J Nucl Med. 2013; 54: 880–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Thurfjell L, Lilja J, Lundqvist R, Buckley C, Smith A, Vandenberghe R, et al. Автоматическая количественная оценка активности ПЭТ с 18F-флутеметамолом для классификации сканированных изображений на отрицательные или положительные на амилоид мозга: соответствие с визуальным изображением. J Nucl Med. 2014; 55: 1623–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, Beach TG, Bilker WB, Mintun MA, et al. Исследовательская группа AV45-A07. Использование флорбетапира-ПЭТ для визуализации патологии бета-амилоида.ДЖАМА. 2011; 305: 275–83.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 28.

    Clark CM, Pontecorvo MJ, Beach TG, Bedell BJ, Coleman RE, Doraiswamy PM, et al. Церебральная ПЭТ с флорбетапиром в сравнении с невропатологией при вскрытии для выявления невритных бляшек бета-амилоида: проспективное когортное исследование. Lancet Neurol. 2012; 11 (8): 669–78.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Thurfjell L, Lundqvist R, Buckley C, Smith A., Sherwin P. Автоматическая количественная оценка данных [18F] flutemetamol — сравнение со стандартом истины на основе гистопатологии. J Nucl Med. 2013; 54 (2): 302.

    Google ученый

  • 30.

    Youden WJ. Индекс рейтинговых диагностических тестов. Рак. 1950; 3: 32–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Делонг ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL.Сравнение площадей под двумя или более коррелированными кривыми рабочих характеристик приемника: непараметрический подход. Биометрия . 1988; 44: 837–45.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Morris E, Chalkidou A, Hammers A, Peacock J, Summers J, Keevil S. Диагностическая точность (18) F амилоидных ПЭТ-индикаторов для диагностики болезни Альцгеймера: систематический обзор и метаанализ. Eur J Nucl Med Mol Imaging.2016; 43: 374–85.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Palmqvist S, Zetterberg H, Mattsson N, Johansson P, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, Minthon L, et al. Шведская исследовательская группа BioFINDER. Подробное сравнение амилоидных биомаркеров ПЭТ и спинномозговой жидкости для раннего выявления. Alzheimer Dis Neurol. 2015; 85: 1240–9.

    CAS Google ученый

  • 34.

    Wang MJ, Yi S, Han JY, Park SY, Jang JW, Chun IK, et al. Анализ спинномозговой жидкости и биомаркеры ПЭТ [11C] PIB для болезни Альцгеймера с обновленными протоколами. J. Alzheimers Dis. 2016; 52: 1403–13.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Джек С.Р. Младший, Кнопман Д.С., Ягуст В.Дж., Шоу Л.М., Айсен П.С., Вайнер М.В. и др. Гипотетическая модель динамических биомаркеров патологического каскада Альцгеймера. Lancet Neurol.2010; 9: 119–28.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 36.

    Fourier A, Portelius E, Zetterberg H, Blennow K, Quadrio I, Perret-Liaudet A. Преаналитические и аналитические факторы, влияющие на вариабельность биомаркеров спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера. Clin Chim Acta. 2015; 449: 9–15.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Vanderstichele HM, Janelidze S, Demeyer L, Coart E, Stoops E, Herbst V, et al. Оптимизированные стандартные рабочие процедуры для анализа цереброспинальной жидкости Aβ42 и соотношений изоформ Aβ с использованием пробирок с низким связыванием белка. J. Alzheimers Dis. 2016; 53: 1121–32.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Вывод регрессии Пассинга – Баблока из тау Кендалла

    Показано, как метод робастной регрессии Пасинга и Баблока может быть получен из условия, что коэффициент корреляции Кендалла tau должен исчезнуть при масштабировании и вращении данных.Если известно отношение стандартных отклонений регрессантов, аналогичная процедура приводит к надежной альтернативе регрессии Деминга, которая известна как круговая медиана удвоенного угла наклона в области направленной статистики. Получение оценок регрессии из коэффициента корреляции Кендалла позволяет дать аналитические оценки дисперсии наклона, точки пересечения и систематической ошибки в точке принятия медицинского решения, которые на сегодняшний день недоступны. Кроме того, показано, что использование алгоритма Найта для вычисления тау Кендалла позволяет вычислить оценку Пассинга – Баблока за квазилинейное время.Это позволяет быстро вычислить эту оценку даже для очень больших наборов данных. Также приведены примеры с данными из клинической медицины.

    Сокращения
    КПБР

    классическая регрессия Пасса – Баблока

    ePBR

    Эквивариантная регрессия Пассинга – Баблока

    LPR

    наименьшая регрессия продукта

    ЛСР

    регрессия наименьших квадратов

    PBR

    Пасс-регрессия Бабкока

    ТСР

    Регрессия Тейла – Сена

    1 Введение

    Сравнение измерений, полученных с помощью различных инструментов или форматов тестов, представляет собой биометрическую проблему, знакомую каждому ученому.Хотя дисциплины значительно различаются в отношении предпочтительных методов, регрессия имеет общее значение [1]. Поскольку оба сравниваемых измерения имеют некоторый уровень неточности, регрессия наименьших квадратов (LSR) — не лучший выбор, поскольку предполагает, что значения абсцисс не содержат ошибок. Этого недостатка можно избежать с помощью таких методов, как регрессия Деминга (также известная как регрессия по главной оси) или регрессия по наименьшему продукту (LPR) [1], [2], [3], [4], [5]. Однако результаты этих методов могут быть серьезно искажены из-за небольшого количества внешних измерений.Чтобы преодолеть эту проблему, в области клинической химии Пассинг и Баблок [6] предложили метод регрессии, который в дальнейшем будет называться классической регрессией Пассинга – Баблока (cPBR), который можно рассматривать как вариант регрессии Тейла – Сена ( TSR) [7], [8], адаптированный для учета вариации не только ординаты, но и абсциссы.

    Хотя эти авторы дали только эвристическое обоснование своего метода, они эмпирически показали беспристрастность полученных результатов [9] и надежность метода.Хотя он стал одним из наиболее часто используемых статистических инструментов в клинической химии [5], к сожалению, этот метод остается широко неизвестным за пределами этой области.

    Из-за ограниченного аналитического понимания cPBR формулы для дисперсии и доверительных интервалов наклона и пересечения также недостаточно развиты. Кроме того, cPBR ограничен наклоном около 1, хотя в последующем документе [10] был предложен метод, применимый для любого значения наклона, который в дальнейшем будет называться эквивариантным PBR (ePBR).Можно показать, что cPBR является приближением к ePBR. В дальнейшем, если и cPBR, и ePBR входят в область действия, будет использоваться термин регрессия Passing – Bablok (PBR).

    Целью данной статьи является показать, что все вышеупомянутые методы регрессии и, в частности, PBR являются результатом того условия, что корреляция Пирсона или Кендалла должна уменьшаться до 0 при подходящем масштабировании в зависимости от наклона и вращении исходных переменных. Это расширяет идеи Сена [8] о выводе TSR на PBR.В том же ключе разработан надежный вариант процедуры регрессии Деминга, который оказался эквивалентным определению круговой медианы удвоенного угла наклона — хорошо известной оценки в теории направленной статистики.

    Документ структурирован следующим образом: в Разделе 2.1 кратко излагаются методы, входящие в объем статьи. Оценки, полученные разными методами, сравниваются на примере из клинической химии (рис. 1).Раздел 2.2 содержит теоретический вывод оценки Пассинга – Баблока и имеет отношение в основном к читателям, более интересующимся теорией. В разделе 2.3 представлены основные уравнения для расчета оценок PB, а в следующем разделе 2.4 приведены выражения для оценки круговой медианы. Он также содержит численное сравнение различных методов. В разделе 2.5 показано, как можно эффективно вычислить оценки PB. Раздел 3 содержит вывод доверительного интервала для наклона и эффективный алгоритм его численного расчета.Наконец, в разделе 4 выводятся новые уравнения для доверительных интервалов точки пересечения и смещения. Затем их покрытие изучается путем моделирования. Как правило, примеры или модели, более подходящие для практикующего специалиста, включены в конце разделов или на рисунки и их подписи. Рекомендации по использованию методов собраны в обсуждении (Раздел 5).

    Рисунок 1:

    Чтобы проиллюстрировать эффективность различных схем регрессии для измерений с очень разными диапазонами, результаты сравнения клинических биохимических тестов, анализа ПЦР (концентрация [МЕ / мл]) и иммуноанализа (индекс отсечения, COI), соответственно, показаны.Красные линии представляют собой TSR концентрации по индексу отсечения (пунктир), индекс отсечки по концентрации (пунктир), ePBR (сплошной). Синие линии соответствуют LSR концентрации по индексу отсечения (пунктир), индексу отсечки по концентрации (пунктир) и LPRsolid. Зеленая кривая — cPBR. Слева все кривые проходят через центр масс и индекс отсечки. Справа пересечение кривых TSR и PBR получено в соответствии с предложением Пассинга и Баблока.

    2 Вывод регрессии из корреляции

    2., а черточка — среднее значение, например, x‾ = ∑ixi / n . Более того, X: = {xi} , а также Y: = {yi} .

    Будет показано, как схемы регрессии, упомянутые во введении, а именно LSR, LPR, регрессия Деминга и особенно PBR, могут быть получены из условия, что корреляция Пирсона или Кендалла уменьшается до 0 для преобразованных входных данных.

    Сделаны следующие предположения, хотя для некоторых методов возможны дальнейшие обобщения. Для регрессии LSR и Деминга существуют как взвешенные, так и невзвешенные варианты.Для простоты изложения будут обсуждаться только невзвешенные варианты.

    1. Существует структурная взаимосвязь между ожидаемыми значениями случайных величин x и и и и , обозначается как xi * а также yi * соответственно вида у * = b + mx * . Здесь, xi = xi * + ξi а также yi = yi * + ηi . Для ЛСР и ТСР, ξi = 0 .

    2. Условия ошибки для баллов я ≠ j независимы. ξi а также ηi тоже независимы.

    3. E (ξi) = E (ηi) = 0 , для всех и .

    4. Отношение дисперсий не зависит от и , γ2: = σηi2 / σξi2 = постоянная .

    5. Функции распределения членов ошибки могут зависеть от i , но для фиксированных i распределения ξi а также ηi равны с точностью до масштабирования со стандартным отклонением, т. = FS − 1 (12 + КН),

      где F S — эмпирическая кумулятивная функция распределения {Sij} .= med (| Sij |).

      На рисунке 1 некоторые из этих методов применяются к набору данных из клинической химии, содержащему парные измерения, полученные как с помощью ПЦР, так и с помощью иммуноанализа. Из-за разных единиц числовые диапазоны результатов различаются на несколько порядков. Можно видеть, что LSR, TSR, а также cPBR чувствительны к выбору зависимых и независимых переменных, в то время как LPR и ePBR дают более центрированные результаты, чем результаты других методов.

      2.2 Преобразования координат

      В этом разделе будет показано, что все эти оценки могут быть получены из общего выражения. Поскольку LSR и LPR могут быть получены из регрессии Деминга, последнее будет в центре внимания. Идея состоит в том, чтобы повернуть систему координат так, чтобы либо коэффициент корреляции Пирсона r , либо коэффициент корреляции Кендалла τ , исчезли [13]. Однако это невозможно сделать напрямую, потому что при вращении члены ошибки, как правило, перестают быть независимыми:

      Пусть Σ — ковариационная матрица {(xi, yi) T} , Σ * принадлежащий {(xi *, yi *) T} а также ΣiΞ что из ξi, ηiT , затем

      Σ = Σ ∗ + ∑iΣiΞ,

      где Σi, 11 = E ((xi − xi *) 2) , Σi, 12 = Σi, 21 = E ((xi − xi *) (yi − yi *)) , а также Σi, 22 = E ((yi − yi *) 2) .Соответствующие выражения верны для Σ * , например, Σ11 * = ∑i (xi * −x‾ *) 2 , в то время как Σi, 11Ξ = σξi2 , Σi, 12Ξ = Σi, 21Ξ = 0 , а также Σi, 22Ξ = γ2σξi2 . Угол поворота, который диагонализирует Σ это

      ϕ = 12arctan (Σ12Σ22 − Σ11) = 12arctan (Σ12 ∗ Σ22 ∗ −Σ11 ∗ + ∑iσi2 (γ2−1)),

      , что непротиворечиво, только если γ2 = 1 .

      Однако, если новые значения x вводятся масштабированием на γ , так что x′i = γxi , ковариационная матрица новых членов ошибки ξ ′ = γξ и η станет кратным единичной матрице.При масштабировании исходный уклон м преобразуется в m ′ = m / γ . (xi − x‾i)) = 0.заменено на м должно быть 0,

      (5) E (∑i

      Если xi * не являются случайными величинами, как правило, ожидаемые значения каждого члена в сумме должны быть равны 0 сам по себе. Это условие выполняется, если:

      1. γ = | m | и распределения mΔξij а также Δηij идентичны. Член, ожидание которого взято в формуле. (5) антисимметрична относительно перестановки mΔξij а также Δηij откуда ожидание должно быть 0.Именно такие предположения сделали Пассинг и Баблок.

      2. Или mΔξij − Δηij статистически независимы от соответствующих Δyij * + γ2mΔxij * + Δηij + γ2mΔξij и их ожидания равны 0. Для общих m и γ это означает, что распределение γξi а также ηi должен быть инвариантным относительно вращения, что верно только в том случае, если они являются независимыми выборками из общего гауссовского распределения со средним E (ηi) = E (ξi) = 0 . Хотя требование распределения Гаусса может показаться довольно ограничительным, следует отметить, что два члена становятся также приблизительно статистически независимыми, когда ошибки малы по сравнению со средним расстоянием между точками, поскольку из этого следует, что Δyij * + γ2mΔxij * + Δηij + γ2mΔξij≈Δyij * + γ2mΔxij * в большинстве терминов, которые, следовательно, могут быть оправданы ожиданиями.Ожидание E (sign (mΔξij − Δηij)) = 0 , если распределение ξi а также ηi симметрично.

      Эти два случая будут обсуждаться отдельно в следующих подразделах. Заметим, что в обоих случаях есть два возможных решения, которые различаются только знаком результирующего наклона. Как и в LPR, знак может быть зафиксирован как знак корреляции Кендалла между исходными X и Y . В нижеследующих описаниях предполагается, что этот знак положительный, чего всегда можно добиться, в конечном итоге изменив знак X .представляет собой асимптотически несмещенную оценку м . Эквивалентный результат верен для оценки LPR [14].

      Рассматривая свойства устойчивости оценщика ePBR, легко показать, что он имеет ту же минимальную точку отказа, что и оценщик TSR. Для оценки TSR точка разрыва достигается раньше всего, когда наклоны между любыми двумя точками, из которых хотя бы одна является выбросом, составляют 50% всех наклонов и либо все больше, либо меньше всех наклонов между любыми двумя точками, которые не являются выбросами ([15], с.67). Асимптотически это тот случай, когда доля выбросов достигает 1−1 / 2≈29% . Расчет остается верным, если в случае ePBR наклоны заменяются их абсолютными значениями, поэтому точка разрушения ePBR также составляет 29%.

      2.4 Круговая середина сдвоенного угла

      Рассматривая общее решение уравнения. (4) для фиксированного и известного γ , установка ϕ: = arctan (m / γ), ϕij = arctan (Δyij / (γΔxij)) , и используя теоремы сложения для тригонометрических функций, получаем

      ∑i PQ , который разделяет круг на две половины, содержащие одинаковое количество точек, ср.Рис. 2. Точка P , для которой большинство точек имеют меньшее расстояние, чем до Q , тогда является круговой медианной. Для нечетного количества точек он совпадает с измеренным углом, а для четного количества точек используется среднее значение двух ближайших точек.

      Рисунок 2:

      A: Гистограмма всех уникальных парных углов наклона для примера на Рисунке 1 после масштабирования с оценкой наклона PB. Светло-серый: наклоны, которые дают +1 к корреляционной функции Кендалла; Темно-серый: наклоны, которые дают -1 в корреляционной функции.B: Гистограмма для удвоенных углов наклона (по модулю 2 π ). Равное количество точек лежит слева (светло-серый) и справа (темно-серый) от линии, проходящей через круговую срединную точку на π / 2 и начало круга.

      Оценка наклона с помощью круговой медианы кажется привлекательной и надежной альтернативой обычной регрессии Деминга, особенно если отношение стандартных ошибок известно и отличается от ожидаемого наклона. Подобно тому, как оценка наклона Деминга интерполирует между оценкой LSR для наклона Y по сравнению с X и обратной величиной X по сравнению с Y в зависимости от отношения γ , можно увидеть, что круговая медиана интерполирует между соответствующими оценками TSR.Расчет оценки PBR также возможен с использованием алгоритма круговой медианы.

      Хотя нахождение круговой медианы так же сложно, как и нахождение обычной медианы, требуемой при практическом вычислении PBR, эта концепция предлагает преимущество, заключающееся в том, что ее можно расширить, чтобы найти линию регрессии при сравнении более чем двух наборов данных [19 ].

      Представляет интерес численное сравнение метода ePBR и метода круговой медианы. С этой целью 100 точек были отобраны 1000 раз с х * = у * из равномерного распределения, т.е.= 1,007 (SD = 0,084) .

      2.5 Численная сложность вычисления оценок PBR и круговой медианы

      Остается вопрос, насколько эффективно могут быть вычислены оценки TSR, PBR и круговой медианы. В случае TSR эта проблема давно решена и представляет собой классическую задачу вычислительной геометрии [20]. В то время как метод грубой силы для нахождения медианы всех парных уклонов между n точками имеет численную сложность О (п2) , лучшие алгоритмы имеют только сложность О (нлнн) .Можно показать, что эта проблема эквивалентна проблеме вычисления тау Кендалла, эффективное решение для которого было дано Найтом в 1966 году [21]. Он основан на наблюдении, что оценка Кендалла τ (X ″, Y ″) эквивалентно подсчету инверсий, необходимых для приведения множества Y ″ в порядке ИКС» , операция, которая может быть выполнена в О (нлнн) шаги с использованием алгоритма сортировки, такого как сортировка слиянием [22]. х ″ я а также у ″ я можно интерпретировать как перехват би (м) линий, проходящих через точки (xi, yi) уклон м принимается в качестве независимой переменной.Это дает интерпретацию в терминах преобразования двойственности, которое отображает точки (xi, yi) в линии (параметризованные (м, би (м)) и линии в точки. В области анализа изображений это преобразование известно как преобразование Хафа [23].

      Поскольку алгоритм Найта был реализован во многих статистических пакетах, и они также заботятся об обработке связей, использовать эти алгоритмы для расчета PBR и оценок кругового среднего — несложная задача. Таким образом, даже в сочетании с простым алгоритмом деления пополам для поиска корня становится возможным найти оценки для наборов данных с n = 107 на обычном ноутбуке за несколько минут.

      3 Доверительный интервал оценки наклона

      Passing и Bablok [6] привели аргументы в пользу формулы для доверительных интервалов оцененного наклона. Они отметили, что в целом дисперсия их оценки наклона должна зависеть от распределения измеренных значений. Численное моделирование показало, что на практике их формулы приводят к приемлемым покрытиям. Тем не менее они пришли к выводу, что «эмпирический вывод этого утверждения может показаться неудовлетворительным».τdmdτ≈τ − 1 (z1 − α / 2στ) −τ − 1 (−z1 − α / 2στ) 2z1 − α / 2,

      , где на последнем шаге дифференциальное частное было регуляризовано с помощью конечно-разностной аппроксимации типа Маккина – Шредера [24]. z1 − α / 2 квантиль уровня α / 2 нормального распределения.

      Таблица 1:

      Сравнение соответствующих методов регрессии, полученных путем обнуления корреляции Пирсона или Кендалла.

      Предполагаемая структура дисперсии ИКС» Y ″ Корреляционная функция
      Пирсон, r (X ″, Y ″) = 0 Кендалл, τ (X ″, Y ″) = 0
      σx = 0 Х Y − mX ЛСР ТСР
      σy / σx = м Y + mX Y − mX LPR ePBR
      σy / σx = m≈ − κ Y − κX Y − mX Ру сПБР (κ = −1)
      σy / σx = γ (≠ м) Y + γ2mX Y − mX Deming Reg.τ).

      Если м — истинное значение уклона, дисперсия τ (м) это

      (10) Var (τ (m)) = στ2 = 2 (2n + 5) 9n (n − 1),

      если xi ″ а также yi ″ статистически независимы, и все у ″ я из того же дистрибутива. При этих предположениях оценки доверительных интервалов наклона совпадают с результатами Пассинга и Баблока.

      Однако эти предположения носят довольно ограничительный характер, поскольку они выполняются только в том случае, если исходный ηi а также ξi гомоскедастичны и принадлежат гауссовскому распределению.Если ошибки небольшие по сравнению с Δxij * или когда γ = m , симметричного распределения ошибок будет достаточно, но гетероскедастичность все еще остается проблемой. В настройке Тейла – Сена методы бутстрапа и складного ножа были рекомендованы [25] в качестве альтернативы аналитическим оценкам доверительного интервала, приведенным Тейлом [7].

      В качестве альтернативы можно получить аналитические выражения для доверительных интервалов оценок PBR, не делая ограничительных предположений о распределении X и Y , используя выражение, данное Дэниелсом, Кендаллом и Клиффом [26] и Чарлином. (τ (m)) = n (n − 1) ∑j (∑jτij) 2−1 (n − 2) (n − 3),

      где τij = (n (n − 1) / 2) sign (x ″ i − x ″ j) sign (y ″ i − y ″ j) .Оценщик явно зависит от измеренных значений. Чтобы оценить эту оценку эффективно, порядок i , j выбран так, чтобы, если x ″ i j . Это число может быть вычислено для всех значений i на одном этапе сортировки числовой сложности. О (нлнн) :

      1. Инициализировать вектор q длины n равным 0.

      2. Вектор Y ″ , с элементами в порядке i , затем упорядочивается путем уменьшения размера у ″ я используя mergesort [22], где во время слияния любых двух подсписок ведется счетчик количества элементов, уже взятых из левого списка.

      3. При объединении элемента у ″ я из правого списка выбирается, ци увеличивается на фактическое значение счетчика.

      4. Когда весь список отсортирован, затем ∑jτij = 2 (n − 2qi) / n (n + 1) .

      Для гомоскедастических гауссовских ошибок эта оценка дисперсии асимптотически сводится к уравнению. (10).

      Численное сравнение (см. Раздел 4) показывает, что дисперсия, рассчитанная по формуле. (11) для гетероскедастической ошибки гауссовы ошибки с постоянным коэффициентом вариации только на 9,4% больше, чем дисперсия для гомоскедастической ошибки, а соответствующая разница в стандартном отклонении составляет 4,6%. Для умеренных размеров выборки эта разница будет ниже статистической неопределенности уравнения.необходимо рассмотреть эффективность оценки PBR. Дополнительное условие к общим предположениям, сделанным в разделе 2.1 для оценки Eq. (10), заключается в том, что xi * , yi * , ηi а также ξi следуйте нормальному распределению. При этом условии, метод LPR «двойника» для ePBR, который выводится здесь из условия уменьшения корреляции Пирсона до 0, также может быть получен из максимизации правдоподобия [28] и, следовательно, имеет максимальную асимптотическую эффективность. ePBR) двух оценок [8].в).

      Метод был протестирован на численном моделировании. Результаты показаны (Рисунок 3) для равномерного распределения 200 «истинных» х * = у * значения (т. е. m = 1 а также б = 0 ) в диапазоне (0, 1000) с ошибкой Гаусса в x и y с постоянным коэффициентом дисперсии cvx = cvy = 0,1 . Моделирование повторялось 1000 раз для оценки стандартных отклонений оцененного наклона, точки пересечения и смещения в точке принятия медицинского решения, а также охвата истинных значений параметров, см.cmin) , и из xcmin из моделирования. Аналитическое выражение не только очень хорошо аппроксимирует ширину доверительных интервалов из моделирования, но также воспроизводит положение, в котором дисперсия достигает своего минимума.

      Таблица 2:

      Сравнение стандартных отклонений, рассчитанных с помощью формул, выведенных в тексте, с смоделированными значениями, а также покрытия смещения Bc для значений точки медицинского принятия решения xc∈ (0, 250, 500, 750, 1000) . Покрытие наклона и уклона в целом хорошее, только около xcmin покрытие достаточно консервативное.)

      3,44 3,21
      xcmin 123 127
      охват м 95% 94,4%
      покрытие b = B 0 95% 97,4%
      покрытие B 250 95% 94,9%
      покрытие B 500 95% 94.0%
      покрытие B 750 95% 94,0%
      покрытие B 1000 95% 94,4%

      5 Обсуждение

      Большинство классических методов регрессии, включая те, которые допускают неточность обеих переменных, такие как Деминг или регрессия среднего геометрического, могут быть получены из условия, что корреляция Пирсона уменьшается до 0 для определенного масштабирования и вращения данных.= медиана (| Sij |) , и это имеет то преимущество, что оценщик эквивариантен при масштабировании осей, в то время как оценщик cPBR может быть определен только для наклонов, приблизительно равных 1.

      Оценщик cPBR появляется как приближение к ePBR и, как было показано, является эквивалентом регрессии Рооса. Следовательно, использование ePBR кажется предпочтительнее, чем использование cPBR. Кроме того, поскольку методы PBR выводятся из корреляции Кендалла, было бы естественно указать также τ Кендалла в качестве меры корреляции, а не r Пирсона.

      Показано, что соответствующий метод регрессии для регрессии Деминга эквивалентен стандартной задаче круговой статистики, а именно нахождению круговой медианы удвоенных углов наклона. Хотя это стандартный метод в таких областях, как геология или экология, с доказанной надежностью и непредвзятостью, он, по-видимому, не применялся в клинической химии. Последовательность этой оценки здесь была доказана только для ошибок, следующих за нормальным распределением. Влияние отклонений от нормы на систематическую ошибку оценки необходимо оценивать в имитационных исследованиях; тем не менее ожидается, что он будет ниже, чем в регрессии Пирсона.Этот метод может быть особенно жизнеспособной альтернативой PBR, когда стандартные отклонения известны, а их соотношение сильно отличается от ожидаемого наклона.

      Поскольку оценщик PBR получен из статистики тау Кендалла, которая является членом класса U-статистики, стало возможным получить аналитическое выражение для дисперсии точки пересечения. Это особенно важно в клинической химии, где точка пересечения, полученная после смещения начала координатных осей к точке принятия медицинского решения, известна как смещение точки принятия медицинского решения.

      Наконец, понимание того, что оценка PBR может быть получена как корень из τ Кендалла, дает быстрый алгоритм численной сложности О (нлнн) , по сравнению с О (п2) для исходного алгоритма смещенной медианы, так что оценка PBR также становится возможной для больших наборов данных. Планируется включить описанные алгоритмы в будущую версию пакета R [30] «MCR» [31] для размещения в репозитории CRAN.


      Автор, ответственный за переписку: Флориан Дюфей , Roche Diagnostics GmbH Standort Penzberg, Biostatistics, DXREBA, Nonnenwald 2, Penzberg, 82377, Германия, электронная почта: [email protected]


      Я искренне благодарен доктору Терри Терно за тщательный обзор и множество комментариев, которые во многом помогли улучшить статью. Для меня было честью поговорить с доктором Генрихом Пассингом и семьей покойного Вольфганга Баблока о сотрудничестве, которое привело к изобретению метода, который теперь носит их имена. Я признателен моим дорогим коллегам, особенно Ге Го, Кендре Джонс, Екатерине Мануиловой, Габриэль Майлз и Кристал Уильямс, за ценные обсуждения и корректуру.

      Список литературы

      1. Ludbrook, J. Анализ линейной регрессии для сравнения двух измерителей или методов измерения: но какая регрессия? Clin Exp Pharmacol Physiol 2010; 37: 692–9. Искать в Google Scholar

      2. Линнет К. Оценка линейной зависимости между измерениями двумя методами с пропорциональными ошибками. Stat Med 1990; 9: 1463–73. DOI: https://doi.org/10.1002/sim.47800

      . Искать в Google Scholar

      3.Линнет, К. Оценка регрессионных процедур для сравнительных исследований методов. Clin Chem 1993; 39: 424–32. DOI: https://doi.org/10.1093/clinchem/39.3.424. Искать в Google Scholar

      4. Ludbrook, J. Специальная статья, сравнивающая методы измерения. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997; 24: 193–203. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.1997.tb01807.x. Искать в Google Scholar

      5. CLSI. Сравнение процедур измерения и оценка систематической ошибки с использованием образцов пациентов.Директива CLSI EP09c . Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов; 2018. Поиск в Google Scholar

      6. Пассинг, Х., Баблок, В. Новая биометрическая процедура для проверки равенства измерений двумя различными аналитическими методами. Применение процедур линейной регрессии для сравнительных исследований методов в клинической химии, часть I. Clin Chem Lab Med 1983; 21: 709–20. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm.1983.21.11.709. Искать в Google Scholar

      7.Тейл, Х. Рангово-инвариантный метод линейного и полиномиального регрессионного анализа. Вклад Анри Тейля в экономику и эконометрику . Дордрехт: Спрингер; 1992: 345–81 с. Искать в Google Scholar

      8. Сен, ПК. Оценки коэффициента регрессии на основе тау Кендалла. J Am Stat Assoc 1968; 63: 1379–89. DOI: https://doi.org/10.1080/01621459.1968.10480934. Искать в Google Scholar

      9. Пассинг, Х., Баблок, В. Сравнение нескольких регрессионных процедур для сравнительных исследований методов и определение размеров выборки. Применение процедур линейной регрессии для сравнительных исследований методов в клинической химии, часть II. Clin Chem Lab Med 1984; 22: 431–45. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm.1984.22.6.431. Искать в Google Scholar

      10. Баблок В., Пассинг Х., Бендер Р., Шнайдер Б. Общая процедура регрессии для преобразования метода. Применение процедур линейной регрессии для сравнительных исследований методов в клинической химии, Часть III. Clin Chem Lab Med 1988; 26: 783–90. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm.1988.26.11.783. Искать в Google Scholar

      11. Roos, CF.Общий инвариантный критерий соответствия для линий и плоскостей, где все варианты подвержены ошибкам. Метрон 1937; 13: 3–20. Искать в Google Scholar

      12. Сюй, С. Свойство регрессии среднего геометрического. Am Stat 2014; 68: 277–81. DOI: https://doi.org/10.1080/00031305.2014.962763. Искать в Google Scholar

      13. Therneau, T. Деминг: Деминг, Тейл – Сен и Пассинг – Баблок и регрессия методом наименьших квадратов . Рочестер, Миннесота, США: клиника Мэйо; 2018, пакет R версии 1.4. Доступно по адресу: https://CRAN.R-project.org/package=deming. Искать в Google Scholar

      14. Кларк, М. Редуцированная большая ось двумерной выборки. Биометрика 1980; 67: 441–6. DOI: https://doi.org/10.1093/biomet/67.2.441. Искать в Google Scholar

      15. Rousseeuw, PJ, Leroy, AM. Надежная регрессия и обнаружение выбросов . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons; 2003, Vol 516. Искать в Google Scholar

      16. Джаммаламадака, С. Р., Сенгупта, А. Темы циркулярной статистики , Том 5.Сингапур: World Scientific; 2001. Поиск в Google Scholar

      .

      17. Мардиа К.В., Юпп ЧП. Направленная статистика . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons; 2009, Vol 494. Искать в Google Scholar

      18. He, X, Simpson, DG. Оценка робастного направления. Ann Stat 1992: 351–69. https://doi.org/10.1214/aos/1176348526. Искать в Google Scholar

      19. Фишер, Н., Ланн, А.Д., Дэвис, С.Дж. Сферические срединные оси. J Royal Stat Soc, Ser B 1993; 55: 117–24.DOI: https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1993.tb01471.x. Искать в Google Scholar

      20. Матушек, Дж. Рандомизированный оптимальный алгоритм выбора уклона. Inf Process Lett 1991; 39: 183–7. DOI: https://doi.org/10.1016/0020-0190(91)

      -j. Искать в Google Scholar

      21. Рыцарь, WR. Компьютерный метод расчета тау Кендалла с разгруппированными данными. J Am Stat Assoc 1966; 61: 436–9. DOI: https://doi.org/10.1080/01621459.1966.10480879. Искать в Google Scholar

      22.Голдстайн, Х.Х., фон Нейман, Дж. Планирование и кодирование задач для электронного вычислительного прибора; часть II , Технический отчет. Принстон, штат Нью-Джерси: Институт перспективных исследований; 1947, Том II. Искать в Google Scholar

      23. Баллестер, П. Преобразование Хафа для надежной регрессии и автоматического обнаружения. Astron Astrophys 1994; 286: 1011–1018. https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/1994A&A…286.1011B. Искать в Google Scholar

      24. McKean, JW, Schrader, RM.Сравнение методов студентирования медианы выборки. Commun Stat — Simul Comput 1984; 13: 751–73. DOI: https://doi.org/10.1080/03610

      8812413. Искать в Google Scholar

      25. Ньюсон, Р. Доверительные интервалы для статистики рангов: наклоны процентилей, различия и соотношения. Stata J 2006; 6: 497–520. DOI: https://doi.org/10.1177/1536867×0600600404. Искать в Google Scholar

      26. Дэниелс, Е.П., Кендалл, М.Г. Значимость ранговых корреляций при наличии родительских корреляций. Биометрика 1947; 34: 197–208. DOI: https://doi.org/10.1093/biomet/34.3-4.197. Искать в Google Scholar

      27. Клифф, Н., Чарлин, В. Вариации и ковариации тау Кендалла и их оценка. Multivar Behav Res 1991; 26: 693–707, pMID: 26751027. DOI: https://doi.org/10.1207/s15327906mbr2604_6. Искать в Google Scholar

      28. Фуллер, Вашингтон. Погрешность измерения модели . Нью-Йорк: John Wiley & Sons; 2009, Vol 305. Искать в Google Scholar

      29.Ли, Эй Джей. U-статистика: теория и практика, статистика: цикл учебников и монографий . Оксфордшир, Соединенное Королевство: Тейлор и Фрэнсис; 1990, Vol 110. Искать в Google Scholar

      30. R Core Team. R: язык и среда для статистических вычислений . Вена, Австрия: Фонд R для статистических вычислений; 2017. Доступно по адресу: https://www.R-project.org/. Искать в Google Scholar

      31. Мануйлова, Э., Шуэценмейстер, А., Модель, Ф. MCR: регрессия сравнения методов ; 2014 г., пакет R версии 1.2.1. Доступно по адресу: https://CRAN.R-project.org/package=mcr. Искать в Google Scholar

      Получено: 2019-12-13

      Принято: 2020-04-20

      Опубликовано онлайн: 2020-08-12

      © 2020 Florian Dufey, опубликовано De Gruyter, Берлин / Бостон

      Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License.

      Персонализированная белковая корона на наночастицах и ее клиническое значение

      В настоящее время хорошо известно, что при контакте с биологическими жидкостями наноразмерные объекты теряют свою первоначальную идентичность и приобретают новый биологический характер, называемый белковой короной.Белковая корона изменяет многие физико-химические свойства наночастиц, включая размер, поверхностный заряд и состояние агрегации. Эти изменения, в свою очередь, влияют на биологическую судьбу наночастиц, включая их фармакокинетику, биораспределение и терапевтическую эффективность. Постепенно признается, что даже незначительные изменения в составе источника белка (, например, , плазма и сыворотка) могут существенно изменить состав короны, образующейся на поверхности тех же самых наночастиц.Недавно было показано, что на протеиновую корону сильно влияет конкретное заболевание пациента. Таким образом, один и тот же наноматериал, инкубированный с белками плазмы крови пациентов с разной патологией, адсорбирует белковые короны разного состава, что дает начало концепции персонализированной белковой короны. Здесь мы рассматриваем эту концепцию вместе с последними достижениями в этой области, уделяя особое внимание клинической значимости.

      У вас есть доступ к этой статье

      Подождите, пока мы загрузим ваш контент.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *