Компьютерный бп схема: Ошибка 404 — документ не найден

Содержание

Блок питания для компьютера 300w схема

Самое подробное описание: схема atx pnr нет дежурки ремонт своими руками от профессионального мастера для своих читателей с фотографиями и видео из всех уголков сети на одном ресурсе. Предупреждений: 1. Так это стартовое, дальше она должна запитать сама себя. Стабилитрона там нет, это вы с InWin перепутали. Ну да озвученные 8. Он же пытается запуститься, значит порог в 9 вольт достигается.


Поиск данных по Вашему запросу:

Блок питания для компьютера 300w схема

Схемы, справочники, даташиты:

Прайс-листы, цены:

Обсуждения, статьи, мануалы:

Дождитесь окончания поиска во всех базах.

По завершению появится ссылка для доступа к найденным материалам.
ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Блок питания АТХ пособие по ремонту часть1

Схема atx 350 pnr нет дежурки ремонт своими руками


Если блок питания вашего компьютера вышел из строя, не спешите расстраиваться, как показывает практика, в большинстве случаев ремонт может быть выполнен своими силами. Прежде чем перейти непосредственно к методике, рассмотрим структурную схему БП и приведем перечень возможных неисправностей, это существенно упростит задачу.

Для проведения ремонта нам также понадобится знать распиновку главного штекера БП main power connector , она показана ниже.

Сделать это можно при помощи обычной перемычки. Заметим, что у некоторых устройств цветовая маркировка может отличаться от стандартной, как правило, этим грешат неизвестные производители из поднебесной.

Необходимо предупредить, что включение импульсных БП без нагрузки существенно сокращает их срок службы и даже может стать причиной поломки. Поэтому мы рекомендуем собрать простой блок нагрузок, его схема показана на рисунке.

Охлаждение для сопротивлений можно выполнить из алюминиевого швеллера. Перечислим наиболее распространенные неисправности, характерные для импульсных БП системных блоков:. После того, как блок питания снят с системного блока и разобран, в первую очередь, необходимо произвести осмотр на предмет обнаружения поврежденный элементов потемнение, изменившийся цвет, нарушение целостности. Заметим, что в большинстве случаев замена сгоревшей детали не решит проблему, потребуется проверка обвязки.

Если найден неисправный транзистор, то прежде, чем впаивать новый, необходимо протестировать всю его обвязку, состоящую из диодов, низкоомных сопротивлений и электролитических конденсаторов. Последние рекомендуем поменять на новые, у которых большая емкость. Хороший результат дает шунтирование электролитов при помощи керамических конденсаторов 0,1 мкФ;.

Не редки случаи, когда внешне нормальный конденсатор при проверке оказывается негодным. Поэтому лучше их протестировать мультиметром, у которого есть функция измерения емкости, или использовать для этого специальный прибор. Видео: правильный ремонт блока питания ATX. В заключение дадим несколько советов по доработке БП, что позволит сделать его работу более стабильной:. Такая незначительная доработка позволит существенно продлить срок службы компьютерного блока питания.

Забыли указать, что перед проверкой конденсаторов их нужно разрядить. За статью спасибо, познавательно. Задумался, не слишком ли малое сопротивление для нагрузки? Возникла такая неисправность — после не долгого тестирования без нагрузки минут блока питания fsp epsilon замыканием зеленого сигнального провода на землю, блок перестал выключаться. После подачи питания сразу работает, напряжения все нормальные. Думаю ПК не будет хорошо, поэтому подключать и тестировать с какой-либо нагрузкой этот блок пробовать не стал.

Если бы я этим не пренебрегал раньше так как сам был в курсе, что так делать нельзя , то блок был бы до сих пор исправен и нашел бы своё применение. Все предыдущие более слабые по мощности питальники от fsp, chieftec и т. Как подремонтировать этот бестолковый киловатник, так как почти уверен, что неисправность не слишком серьёзная и вполне исправимая.

Наверно конденсаторы получили перезаряд и требуют замены, подскажите верное направление? Вы все верно говорите, процедуру ремонта блока питания следует начать с поиска повреждения. Осмотрите все участки платы на предмет наличия почернений, оплавления или механического разрушения деталей. Если в результате замыкания произошел пробой на корпус, то вы можете обнаружить визуальные следы, если таковых нет, проверьте конденсаторы, диоды, транзисторы на предмет их исправности.

Если вы говорите, что с блока питания напряжение на выходе соответствует норме, то не понимаю, почему вы не попробуете его работу под нагрузкой. Работоспособный блок питания с нормальными выходными параметрами системнику не угроза. Доброго времени суток! ПК тормозил в последнее время чуял запахи гари с системника, так и работал месяца три, пока дня три назад не выключился PE произвольно.

Вскрыл я БП при осмотре внешнем обнаружил лишь деталь под которым гарь деталь по цветам на 10 Ом заменил её, по плате r БП aero cool e схему не нашёл на неё. В общем померил фиолетовый и зелёный, дежурка есть. Перемыкаю зелёный и черный — кулер дёрнулся и встал. Ваше предположение? Если после замены сгоревшей детали на блоке питания кулер начал движение и после этого остановился, в первую очередь проверьте его целостность.

Прозвоните выводы электропривода на наличие цепи, проверьте величину сопротивления обмоток наличие короткого замыкания , наличие пробоя на корпус. Если после прозвонки электродвигателя окажется, что он исправен, начинайте проверять остальные элементы в цепи питания кулера. Раз есть дежурное питание, то определенный участок все же исправен. В первую очередь следует обратить внимание на исправность конденсаторов, далеко не всегда емкостной элемент разрывается от перенапряжения или имеет какие-либо следы подгаров.

Если конденсаторы в цепи блока питания уцелели, проверьте полупроводниковые элементы транзисторы, диоды и т. Как правило, со строя выходят вышеперечисленные элементы, но если вы до этого и так слышали запахи гари, то это больше похоже на подгорание изоляции, к примеру, двигателя.

Полупроводниковые элементы и конденсаторы, чаще всего, пробиваются при перенапряжениях в сети, поэтому продолжительное время запах гари вы бы не слышали при включенном ПК.

Но проблема может быть комплексной, к примеру, двигатель начал подгорать после выхода со строя какого-то из элементов. Поэтому советую вам проверить всю схему питания. Вопрос такой — блок питания на w не топ, работает 9 или 10 лет точно не помню. С месяц назад перестал включаться с первого раза, а точнее запускается после 5 тыков по кнопке запуска, после успешного запуска работает нормально.

Разобрал, осмотрел — вздутостей горелостей не обнаружил. Но прочитав вашу статью догадываюсь что скорее всего конденсаторы под замену. Правильно ли я догадываюсь? Настоящую причину таких трудностей с запуском блока питания следует выяснять на месте с помощью мультиметра.

Если у вас есть причины подозревать неисправности именно с конденсаторами пред возникновением сложностей были перепады напряжения или гроза , обязательно проверьте их прибором. Если обнаружите неисправный емкостной элемент, то именно эта деталь и подлежит замене.

Да, вздутости и почернения при этом могут отсутствовать, так как блок питания эксплуатируется достаточно давно и причина пробоя конденсаторов также может крыться в естественном старении изоляции. Но судя по вашему описанию, я бы не исключал проблем с самой кнопкой. Конструкция этого элемента может значительно отличаться в зависимости от конкретной модели блока питания.

Поэтому если ни на одном из конденсаторов вы не обнаружите пробоя, рекомендую вам следующей в очереди разобрать включающую кнопку. Если поломались хрупкие пластиковые элементы на корпусе и их ремонт нецелесообразен, то лучше сразу заменить копку, чем пытаться паять или клеить тонкую пластмассу.

Компьютер был подключён к сети, но не в рабочем состоянии выключен. Рядом я работала с ноутбуком. Раздался тихий хлопок. На другой день компьютер не включился. Что-то сгорело в блоке питания. Чуть-чуть пахло дымом. Не можете ли предположить, в какой части блок-схемы могло случиться такое чудо? Если вы услышали хлопок, значит, произошло значительное разрушение детали.

Для начала рекомендую вам внимательно осмотреть всю плату, возможно, вы сразу заметите почернение или оплавление на самой плате или на каких-то деталях. Хотя и они не всегда свидетельствуют, что причина в этом месте. Поэтому их следует проверить при помощи мультиметра. Если таких почернений или разрушенных элементов вы не обнаружили, воспользуйтесь тем же мультиметром для проверки следующих деталей в такой последовательности:.

Жутко тормозит компьютер, как выяснилось беда в блоке питания. Просадка по всем линия питания. При нагрузке не замерял, даже браузер не запускается. Система долго грузит, и наглухо висит. Визуальный осмотр БП не помог, внешне все кондеры целые, нигде ничего не сгорело. Блоку около 10 лет. Выкинуть его на запчасти, или ещё можно оживить? Не представляю, что делать. Если блок питания достаточно старый, возможно его необходимо и заменить.

Но в вашей ситуации особенно бросается в глаза то, что каждый из выводов стабильно отличается от номинала своего напряжения на 2 В. Поэтому рекомендую начать поиск причины с величины напряжения в питающей сети — проверьте, действительно ли в розетке — В. Если величина напряжения соответствует заявленным параметрам, переходите к проверке всех элементов блока питания.

Начните с входного фильтра и постепенно перемещайтесь к штекерам, с которых снимали показатели напряжения. Для проверки каждой области вам понадобится обзавестись схемой конкретного блока питания с характеристиками основных величин для плат и элементов.

Это позволит проверить, работа каких элементов удовлетворяет заводским параметрам, а каких нет в данном случае не исключайте никакие варианты, даже обычные резисторы. Когда обнаружите вышедшую со строя деталь, ее нужно будет заменить на идентичную. Для этого вы можете найти соответствующую модель по ее маркировке или обратиться за помощью в магазин. Доброго дня всем. Перестал включаться ПК. Разобрал БП. Обнаружил вздутый конденсатор в цепи дежурки, заменил. Замерил напряжение. На дежурке фиолетовый провод , 11 вольт в место пяти.


Cхемы компьютерных блоков питания ATX

Нонейм — или безымянный, блок питания не имеющий имени и неизвестного производителя — именно таковым и является наш сегодняшний гость ATXW P4. Чуть ранее мы рассматривали уже блок питания Orion WINPE , этот же — полная его копия, только удешевленный: использованы многие дешевые элементы, множество мест разведено и не распаяно Один 80 мм вентилятор, два разъема — вход сети вольт и выход на питание монитора — через шнур со специальным разъемом. На другой стороне ряды вентиляционных отверстий.

✅ Схема блока питания atx w p4 ATX specification includes not only Power Supply Схема хаба Долго искал схему блок fsp w pnf пока Схемы at 2; изображения ввиду потребляемой компьютером мощности.

Компьютерный блок питания

Cайт о правильной настройке и оптимизации компьютера. Навык запуска блока питания без компьютера и материнской платы может пригодиться не только системным администраторам, но и обычным пользователям. С этой задачей под силу справиться любому человеку. Как же включить БП? Раньше были блоки питания сокращённо БП стандарта АТ, которые запускались напрямую. С современными устройствами АТХ такой фокус не получится. Для этого понадобится небольшой провод или обычная канцелярская скрепка, чтобы замкнуть контакты на штекере.

Компьютерный блок питания схема проводов

Начнем с основ. Блок питания в компьютере выполняет три функции. Во-первых, переменный ток из бытовой сети электропитания нужно преобразовать в постоянный. Второй задачей БП является понижение напряжения В, избыточного для компьютерной электроники, до стандартных значений, требуемых конвертерами питания отдельных компонентов ПК, — 12 В, 5 В и 3,3 В а также отрицательные напряжения, о которых расскажем чуть позже. Наконец, БП играет роль стабилизатора напряжений.

Немецкое издание Planet 3DNow! Эрик Ван Бёрден Eric van Beurden , один из модераторов

Codegen 300W

Для более доступного объяснения данного материала настоятельно рекомендую прочесть статью по основам ремонта компьютерных блоков питания. Итак, дали в ремонт блок питания Power Man на Ватт. Что делаем первым делом? Внешний и внутренний осмотр. Если ли какие сгоревшие радиоэлементы? Может где-то обуглена плата или взорвался конденсатор, либо пахнет горелым кремнием?

Как включить блок питания без компьютера

Здесь обсуждаем Блоки Питания Он обеспечивает электропитание всей схеме внутри компьютера и должен делать это в точном. Потребляя электроэнергию и накручивая наши счетчики, блок питания преобразует Честная мощность. БП — это сокращённо блок питания компьютера

ATXW P4 схема блока питания нонейм ремонт около года в бюджетном офисном компьютере семи-восьмилетней давности).

Продажа компьютеров — блок питания 300w

Блок питания для компьютера 300w схема

Электроника и Медтехника. Чем богаты. Источники питания.

Производя ремонт компьютеров очень часто приходится заглядывать под крышку БП: осматривать его узлы, замерять напряжения, иногда перепаивать компоненты. Блоки питания компьютеров, являясь высоковольтными силовыми устройствами, выходят из строя намного чаще других комплектующих компьютера. Не зависимо от производителя и цены, устройство и принцип работы блока питания ATX неизменны. Схематически устройство блока питания компьютера можно разделить на:.

Если блок питания вашего компьютера вышел из строя, не спешите расстраиваться, как показывает практика, в большинстве случаев ремонт может быть выполнен своими силами.

Карта действует как при покупке в интернет, так и в розничных магазинах. Полные условия программы. Адреса магазинов Прайс-лист Скидки, акции, бонусы Оплата и доставка. Вход Регистрация Для партнёров. Адреса магазинов Москва.

Имеетя бп очень похожий по схеме на Codegen X CG Маркировка KYB Rev Отличиается наличием входного фильтра, силовые транзисторы 2sc вместо mje, тр-р дежурки 2sk вместо 2n60b.


Схема бп из компьютерного блока питания

Русский: English:. Бесплатный архив статей статей в Архиве. Справочник бесплатно. Параметры радиодеталей бесплатно.


Поиск данных по Вашему запросу:

Схемы, справочники, даташиты:

Прайс-листы, цены:

Обсуждения, статьи, мануалы:

Дождитесь окончания поиска во всех базах.

По завершению появится ссылка для доступа к найденным материалам. ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: переделка однотактного блока питания компьютера подробно

Зарядное устройство из блока питания компьютера


Версия для печати Переопубликовать обзор. Неотъемлемой частью каждого компьютера является блок питания. Он важен так же, как и остальные части компьютера. При этом покупка блока питания осуществляется достаточно редко, так как хороший БП может обеспечить питанием несколько поколений систем.

Учитывая все это к приобретению блока питания необходимо отнестись очень серьезно, так как судьба компьютера в прямой зависимости от работы блока питания.

Основное назначение блока питания — формирование напряжения питания, которое необходимо для функционирования всех блоков ПК. Существуют также дополнительное напряжение: В и -5В.

Еще блок питания осуществляет гальваническую развязку между сетью В и компонентами компьютера. Это необходимо для устранения токов утечек, например чтобы корпус ПК не бился током, а также препятствует возникновению паразитных токов при сопряжении устройств.

Для осуществления гальванической развязки достаточно изготовить трансформатор с необходимыми обмотками. Но для питания компьютера нужна немалая мощность, особенно для современных ПК.

Для питания компьютера пришлось бы изготовлять трансформатор, который имел бы не только большой размер, но и очень много весил. Однако с ростом частоты питающего тока трансформатора для создания того же магнитного потока необходимо меньше витков и меньше сечение магнитопровода. В блоках питаниях, построенных на основе преобразователя, частота питающего напряжения трансформатора в и более раз выше. Это позволяет создавать компактные и легкие блоки питания. Рассмотрим блок-схему простого импульсного блока питания, который лежит в основе всех импульсных блоков питания.

Первый блок осуществляет преобразование переменного напряжения сети в постоянное. Такой преобразователь состоит из диодного моста, выпрямляющего переменное напряжение, и конденсатора, сглаживающего пульсации выпрямленного напряжения. В этом боке также находятся дополнительные элементы: фильтры сетевого напряжения от пульсаций генератора импульсов и термисторы для сглаживания скачка тока в момент включения. Однако эти элементы могут отсутствовать с целью экономии на себестоимости. Следующий блок — генератор импульсов, который генерирует с определенной частотой импульсы, питающие первичную обмотку трансформатора.

Частота генерирующих импульсов разных блоков питания различна и лежит в пределах 30 — кГц. Трансформатор осуществляет главные функции блока питания: гальваническую развязку с сетью и понижение напряжения до необходимых значений. Переменное напряжение, получаемое от трансформатора, следующий блок преобразует в постоянное напряжение. Блок состоит из диодов выпрямляющих напряжение и фильтра пульсаций. В этом блоке фильтр пульсаций намного сложнее, чем в первом блоке и состоит из группы конденсаторов и дросселя.

С целью экономии производители могут устанавливать конденсаторы малой емкости, а также дроссели с малой индуктивностью. Первый импульсный блок питания представлял собой двухтактный или однотактный преобразователь. Двухтактный означает, что процесс генерации состоит из двух частей. В таком преобразователе по очереди открываются и закрываются два транзистора.

Соответственно в однотактном преобразователе один транзистор открывается и закрывается. Схемы двухтактного и однотактного преобразователей представлены ниже. В начальный момент включения первой схемы транзистор немного приоткрыт, так как к базе через резистор R1 приложено положительное напряжение.

Через приоткрытый транзистор протекает ток, который также протекает и через II обмотку трансформатора. Ток, протекающий через обмотку, создает магнитное поле. Магнитное поле создает напряжение в остальных обмотках трансформатора. В следствии на обмотке III создается положительное напряжение, которое еще больше открывает транзистор. Процесс происходит до тех пор, пока транзистор не попадет в режим насыщения.

Режим насыщения характеризуется тем, что при увеличении приложенного управляющего тока к транзистору выходной ток остается неизменным.

Так как напряжение в обмотках генерируется только в случае изменения магнитного поля, его роста или падения, то отсутствие роста тока на выходе транзистора, следовательно, приведет к исчезновению ЭДС в обмотках II и III. Пропадание напряжения в обмотке III приведет к уменьшению степени открытия транзистора. И выходной ток транзистора уменьшится, следовательно, и магнитное поле будет уменьшаться.

Уменьшение магнитного поля приведет к созданию напряжения противоположной полярности. Отрицательное напряжение в обмотке III начнет еще больше закрывать транзистор. Процесс будет длиться до тех пор, пока магнитное поле полностью не исчезнет. Когда магнитное поле исчезнет, отрицательное напряжение в обмотке III тоже исчезнет.

Процесс снова начнет повторяться. Двухтактный преобразователь работает по такому же принципу, но отличие в том, что транзисторов два, и они по очереди открываются и закрываются. То есть когда один открыт — другой закрыт. Схема двухтактного преобразователя обладает большим преимуществом, так как использует всю петлю гистерезиса магнитного проводника трансформатора.

Использование только одного участка петли гистерезиса или намагничивание только в одном направлении приводит к возникновению многих нежелательных эффектов, которые снижают КПД преобразователя и ухудшают его характеристики.

Поэтому в основном везде применяется двухтактная схема преобразователя с фазосдвигающим трансформатором. В схемах, где нужна простота, малые габариты, и малая мощность все же используется однотактная схема. Блоки питания форм-фактора АТХ без коррекции коэффициента мощности. Преобразователи, рассмотренные выше, хоть и законченные устройства, но в практике их использовать неудобно.

Но если ключами управлять контроллером, который бы мог осуществлять стабилизацию и различные дополнительные функции, то можно использовать схему для питания устройств. Схема блока питания с применением ШИМ-контроллера довольно проста, и, в общем, представляет собой генератор импульсов, построенный на ШИМ-котроллере. ШИМ — широтно-импульсная модуляция.

Она позволяет регулировать амплитуду сигнала прошедшего ФНЧ фильтр низких частот с изменением длительности или скважности импульса. Данная схема блока питания имеет небольшую мощность и в качестве ключа использует полевой транзистор, что позволяет упростить схему и избавиться от дополнительных элементов, необходимых для управления транзисторных ключей.

В качестве выходных ключей в блоках питаниях большой мощности используются IGBT-транзисторы. Сетевое напряжение в данной схеме преобразуется в постоянное напряжение и чрез ключ поступает на первую обмотку трансформатора.

Вторая обмотка служит для питания микросхемы и формирования напряжения обратной связи. ШИМ-котроллер генерирует импульсы с частотой, которая задана RC-цепочкой подключенной к ножке 4. Импульсы подаются на вход ключа, который их усиливает.

Длительность импульсов изменяется в зависимости от напряжения на ножке 2. Рассмотрим реальную схему АТХ блока питания. Она имеет намного больше элементов и в ней присутствуют еще дополнительные устройства.

Красными квадратами схема блока питания условно поделена на основные части. На схеме он обозначен как блок 2. Как видно он выполнен по схеме однотактного преобразователя. Во втором блоке также есть дополнительные элементы.

В основном это цепочки поглощения всплесков напряжений, которые генерируются трансформатором преобразователя. Зачастую в блоке формирования дежурного напряжения установлены некачественные или дефектные компоненты, что вызывает снижение частоты преобразователя до звукового диапазона.

В результате чего из блока питания слышен писк. Так как блок питания питается от сети переменного напряжения В, а преобразователь нуждается в питании постоянным напряжением, напряжение необходимо преобразовать. Первый блок осуществляет выпрямление и фильтрацию переменного сетевого напряжения. В этом блоке также находится заграждающий фильтр от помех, генерируемых самим блоком питания. Он осуществляет все основные функции блока питания. Защищает блок питания от коротких замыканий, стабилизирует выходные напряжения и формирует ШИМ-сигнал для управления транзисторными ключами, которые нагружены на трансформатор.

Четвертый блок состоит из двух трансформаторов и двух групп транзисторных ключей. Первый трансформатор формирует управляющее напряжение для выходных транзисторов. Поскольку ШИМ-контроллер TL генерирует сигнал слабой мощности, первая группа транзисторов усиливает этот сигнал и передает его первому трансформатору.

Вторая группа транзисторов, или выходные, нагружены на основной трансформатор, который осуществляет формирование основных напряжений питания. Такая более сложная схема управления выходными ключами применена из-за сложности управления биполярными транзисторами и защиты ШИМ-контроллера от высокого напряжения.

Пятый блок состоит из диодов Шоттки, выпрямляющих выходное напряжение трансформатора, и фильтра низких частот ФНЧ. ФНЧ состоит из электролитических конденсаторов значительной емкости и дросселей.

На выходе ФНЧ стоят резисторы, которые нагружают его. Эти резисторы необходимы для того, чтобы после выключения емкости блока питания не оставались заряженными. Также резисторы стоят и на выходе выпрямителя сетевого напряжения. Этими цепочками осуществляется работа защиты блока питания от короткого замыкания или контроль исправности выходных напряжений.

Теперь посмотрим, как на печатной плате блока питания мощностью Вт расположены элементы. На рисунке показаны:. Блок питания Вт устроен эквивалентно. Сразу бросается в глаза больших размеров плата, увеличенные радиаторы и большего размера трансформатор преобразователя. Рассмотренная схема долго применялась в блоках питаниях и сейчас иногда встречается.

Блоки питания формата АТХ с коррекцией коэффициента мощности. В рассмотренных схемах нагрузкой сети служит конденсатор, подключаемый к сети через диодный мост. Заряд конденсатора происходит только в том случае если на нем напряжение меньше чем сетевое.


Устройство и принципиальная схема блока питания для компьютера

Хороший лабораторный блок питания — это довольно дорогое удовольствие и не всем радиолюбителям оно по карману. Тем не менее в домашних условиях можно собрать не плохой по характеристикам блок питания, который вполне справится и с обеспечением питания различных радиолюбительских конструкций, и так же может служить и зарядным устройством для различных аккумуляторов. Собирают такие блоки питания радиолюбители, как правило из компьютерных БП АТХ , которые везде доступны и дешевы. В этой статье уделено мало внимания самой переделке АТХ, так как переделать компьютерный БП для радиолюбителя средней квалификации в лабораторный, или для каких то иных целей, обычно не составляет особого труда, а вот у начинающих радиолюбителей возникает по этому поводу много вопросов. В основном какие детали в БП нужно удалить, какие оставить, что добавить, чтобы такой БП превратить в регулируемый, ну и так далее.

Как правильно переделать компьютерный блок питания ATX в Давайте рассмотрим типовую схему блока питания АТХ, мощностью Вт. У блоков .

Лабораторный источник питания из блока ATX компьютера. Блок питания для питания схемы

Теория и практика. Кейсы, схемы, примеры и технические решения, обзоры интересных электротехнических новинок. Уроки, книги, видео. Профессиональное обучение и развитие. Сайт для электриков и домашних мастеров, а также для всех, кто интересуется электротехникой, электроникой и автоматикой. Категории: Практическая электроника , Как это устроено Количество просмотров: Комментарии к статье: 4. Как устроен компьютерный блок питания и как его запустить без компьютера. Во всех современных компьютерах используются блоки питания стандарта ATX. Ранее использовались блоки питания стандарта AT, в них не было возможности удаленного запуска компьютера и некоторых схемотехнических решений.

Пошаговый ремонт компьютерного блока питания своими руками

Дорогие друзья, я расскажу вам о простом способе переделки компьютерного блока питания в зарядное устройство для автомобильных аккумуляторов своими руками. Для переделки подойдут любые компьютерные блоки питания собранные на микросхемах TL или КА с любым буквенным индексом в конце. Модель, дата производства, цвет и размер блока питания никакого значения не имеют. Самое главное, это наличие в блоке питания микросхемы TL или ее аналога КА

By Andrev , February 25, in Схемотехника для начинающих.

Устройство и принципиальная схема блока питания для компьютера

Войдите , пожалуйста. Хабр Geektimes Тостер Мой круг Фрилансим. Войти Регистрация. Сегодня хотел бы рассказать Вам о своём опыте переделки самого обычного китайского БП ATX в регулируемый источник питания со стабилизацией тока и напряжения А, В. В этой статье мы подробно рассмотрим работу ШИМ контроллера TL, обратной связи и пробежимся по модернизации схемы БП и разработке самодельной платы усилителей ошибок по напряжению и току. Честно признаться, сейчас я даже не могу назвать модель подопытного БП.

Ремонт компьютерного блока питания — пошаговые фото и видео

Сегодня комплектующие для десктопного ПК устаревают очень быстро. Единственным исключением является блок питания БП. Конструкция этого устройства не претерпела серьезных изменений за последние 15 лет, когда на рынке появились БП форм-фактора ATX. Принцип работы и принципиальная схема блока питания для компьютера мало чем отличаются у всех производителей. Типовая схема компьютерного блока питания стандарта ATX показана ниже. Сигнал к началу работы этого элемента поступает с материнской платы. До формирования управляющего импульса активным остается лишь источник дежурного питания, выдающий напряжение в 5 В. Чтобы было проще разобраться с устройством блока питания компьютера и принципом его работы, нужно рассмотреть отдельные структурные элементы.

Речь пойдёт о технологии переделки компьютерного блока питания (БП) в Схема включения БП (PS_ON) выполнена на двух транзисторах и также.

ATX БЛОК ПИТАНИЯ — СХЕМА

Войти Регистрация. Логин: Пароль Забыли? Популярные ICO. Обзор ICO Agrotechfarm: цели, преимущества, токены.

Ремонт блока питания компьютера своими руками

ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Зарядное устройство из компьютерного блока питания (ПОДРОБНО).

С каждым днём всё более популярны среди радиолюбителей компьютерные блоки питания ATX. При относительно небольшой цене, они представляют собой мощный, компактный источник напряжения 5 и 12 В — ватт. Схемотехника этих блоков питания примерно одинакова практически у всех производителей. Главное различие между ними заключается в том, что БП в AT не поддерживает программно стандарт расширенного управления питанием.

Прежде, чем приступать к ремонту блока питания компьютера необходимо убедиться в его неисправности, так как невозможность запуска компьютера может быть обусловлена другими причинами.

Переделка компьютерного блока питания в лабораторный на ШИМ UC3843

Поиск по сайту. Источники питания. Усилители мощности. Сотовая связь. Data кабели. Бытовая техника.

Схемы компьютерных блоков питания ATX, AT и ноутбуков

Не редко при ремонте или переделке блока питания ATX в автомобильное зарядное устройство необходима схема этого блока. С учетом того, что на данный момент, моделей блоков огромное количество, мы решили собрать небольшую подборку из сети, где будут размещены типовые схемы компьютерных блоков питания ATX. На данном этапе подборка далеко не полная и будет постоянно пополняться. Если у Вас есть схемы компьютерных блоков питания ATX, которые не вошли в данную статью и желание поделиться, мы всегда будем рады добавить новые и интересные материалы.


Как отремонтировать компьютерный БП? | Мастер Винтик. Всё своими руками!

Рассмотрев структурную схему блока питания типа AT, её можно разделить на несколько основных частей:

  • Высоковольтная (первичная) цепь;
  • Схема ШИМ управления;
  • Вторичная цепь (выходная или низковольтная) цепь.

Если рассмотреть структурную схему блока питания типа ATХ, то тут добавляется ещё один узел — это преобразователь для напряжения +5VSB (дежурка).

Что желательно иметь для ремонта и проверки Блока Питания?

а. — любой тестер (мультиметр).
б. — лампочки: 220 вольт 60 — 100 ватт и 6.3 вольта 0.3 ампера.
в. — паяльник, осциллограф, отсос для припоя.
г. — увеличительное стекло, зубочистки, ватные палочки, технический спирт.

Схема типа АТ блока питания

Схема типа АТХ блока питания

Наиболее безопасно и удобно включать ремонтируемый блок в сеть через разделительный трансформатор 220v — 220v.
Такой трансформатор просто изготовить из 2-х ТАН55 или ТС-180 (от ламповых ч/б телевизоров). Просто соответствующим образом соединяются анодные вторичные обмотки, не надо ничего перематывать. Оставшиеся накальные обмотки можно использовать для построения регулируемого БП.
Мощность такого источника вполне достаточна для отладки и первоначального тестирования и дает массу удобств:
— электробезопасность
— возможность соединять земли горячей и холодной части блока единым проводом, что удобно для снятия осциллограмм.
— ставим галетный переключатель — получаем возможность ступенчатого изменения напряжения.

Также для удобства можно зашунтировать цепи +310В резистором 75K-100K мощностью 2 — 4Вт — при выключении быстрее разряжаются входные конденсаторы.

Если плата вынута из блока, проверьте, нет ли под ней металлических предметов любого рода. Ни в коем случае НЕ ЛЕЗЬТЕ РУКАМИ в плату и НЕ ДОТРАГИВАЙТЕСЬ до радиаторов во время работы блока, а после выключения подождите около минуты, пока конденсаторы разрядятся.

На радиаторе силовых транзисторов может быть 300 и более вольт, он не всегда изолирован от схемы блока!

Принципы измерения напряжений внутри блока.

Обратите внимание, что на корпус БП земля с платы подаётся через проводники около отверстий для крепежных винтов.
Для измерения напряжений в высоковольтной («горячей») части блока (на силовых транзисторах, в дежурке) требуется общий провод — это минус диодного моста и входных конденсаторов. Относительно этого провода всё и измеряется только в горячей части, где максимальное напряжение — 300 вольт. Измерения желательно проводить одной рукой.
В низковольтной («холодной») части БП всё проще, максимальное напряжение не превышает 25 вольт. В контрольные точки для удобства можно впаять провода, особенно удобно припаять провод на землю.

Проверка резисторов.

Если номинал (цветные полоски) еще читается — заменяем на новые с отклонением не хуже оригинала (для большинства — 5%, для низкоомных в цепях датчика тока может быть и 0.25%). Если же покрытие с маркировкой потемнело или осыпалось от перегрева — измеряем сопротивление мультиметром. Если сопротивление равно нулю или бесконечности — вероятнее всего резистор неисправен и для определения его номинала потребуется принципиальная схема блока питания либо изучение типовых схем включения.

Проверка диодов.

Если мультиметр имеет режим измерения падения напряжения на диоде — можно проверять, не выпаивая. Падение должно быть от 0,02 до 0,7 В (в зависимости от тока, протекаемого через него). Если падение — ноль или около того (до 0,005) – выпаиваем сборку и проверяем. Если те же показания – диод пробит. Если же прибор не имеет такой функции, установите прибор на измерение сопротивления (обычно предел в 20 кОм). Тогда в прямом направлении исправный диод Шотки будет иметь сопротивление порядка одного — двух килоом, а обычный кремниевый — порядка трех — шести. В обратном направлении сопротивление равно бесконечности.

Для проверки БП можно и нужно собрать нагрузку.

Распиновка разъема ATX 24 pin, с проводниками ООС по основным каналам — +3,3V; +5V; +12V.

Показан «максимальный» вариант — проводники ООС бывают не во всех блоках, и не навсех каналах. Самый распространённый вариант ООС по +3,3V (коричневый провод). В новых блоках может отсутствовать выход -5V (белый провод).
Берём выпаянный из ненужной платы ATX разъём и припаиваем к нему провода сечением не менее 18 AWG, стараясь задействовать все контакты по линиям +5 вольт, +12 и +3.3 вольта.
Нагрузку надо рассчитывать ватт на 100 по всем каналам (можно с возможностью увеличения для проверок более мощных блоков). Для этого берём мощные резисторы или нихром. Также с осторожностью можно использовать мощные лампы (например, галогенные на 12В), при этом следует учесть, что сопротивление нити накаливания в холодном состоянии сильно меньше, чем в нагретом. Поэтому при запуске с вроде бы нормальной нагрузкой из ламп блок может уходит в защиту.
Параллельно нагрузкам можно подключить лампочки или светодиоды, чтобы видеть наличие напряжения на выходах. Между выводом PS_ON и GND подключаем тумблер для включения блока. Для удобства при эксплуатации можно всю конструкцию разместить в корпусе от БП с вентилятором для охлаждения.

Проверка блока:

Можно предварительно включить БП в сеть, чтобы определиться с диагнозом: нет дежурки (проблема с дежуркой, либо КЗ в силовой части), есть дежурка, но нет запуска (проблема с раскачкой или ШИМ), БП уходит в защиту (чаще всего — проблема в выходных цепях либо конденсаторах), завышенное напряжение дежурки (90% — вспухшие конденсаторы, и часто как результат — умерший ШИМ).

Начальная проверка блока

Снимаем крышку и начинаем проверку, особое внимание обращая на поврежденные, изменившие цвет, потемневшие или сгоревшие детали.

Предохранитель. Как правило, перегорание хорошо заметно визуально, но иногда он обтянут термоусадочным кембриком – тогда проверяем сопротивление омметром. Перегорание предохранителя может свидетельствовать, например, о неисправности диодов входного выпрямителя, ключевых транзисторов или схемы дежурного режима.

Дисковый термистор. Выходит из строя крайне редко. Проверяем сопротивление — должно быть не более 10 Ом. В случае неисправности заменять его перемычкой нежелательно — при включении блока резко возрастет импульсный ток заряда входных конденсаторов, что может привести к пробою диодов входного выпрямителя.

Диоды или диодная сборка входного выпрямителя. Проверяем мультиметром (в режиме измерения падения напряжения) на обрыв и короткое замыкание каждый диод, можно не выпаивать их из платы. При обнаружении замыкания хотя бы у одного диода рекомендуется также проверить входные электролитические конденсаторы, на которые подавалось переменное напряжение, а также силовые транзисторы, т.к. очень велика вероятность их пробоя. В зависимости от мощности БП диоды должны быть рассчитаны на ток не менее 4…8 ампер. Двухамперные диоды, часто встречающиеся в дешевых блоках, сразу меняем на более мощные.

Входные электролитические конденсаторы. Проверяем внешним осмотром на вздутие (заметное изменение верхней плоскости конденсатора от ровной поверхности к выпуклой), также проверяем емкость — она не должна быть ниже обозначенной на маркировке и отличаться у двух конденсаторов более чем на 5%. Также проверяем варисторы, стоящие параллельно конденсаторам, (обычно явно сгорают «в уголь») и выравнивающие резисторы (сопротивление одного не должно отличаться от сопротивления другого более чем на 5%).

Ключевые (они же — силовые) транзисторы. Для биполярных — проверяем мультиметром падение напряжения на переходах «база-коллектор» и «база-эмиттер» в обоих направлениях. В исправном биполярном транзисторе переходы должны вести себя как диоды. При обнаружении неисправности транзистора также необходимо проверить всю его «обвязку»: диоды, низкоомные резисторы и электролитические конденсаторы в цепи базы (конденсаторы лучше сразу заменить на новые большей емкости, например, вместо 2.2мкФ * 50В ставим 10.0мкФ * 50В). Также желательно зашунтировать эти конденсаторы керамическими емкостью 1.0…2.2 мкФ.

Выходные диодные сборки. Проверяем их мультиметром, наиболее частая неисправность — короткое замыкание. Замену лучше ставить в корпусе ТО-247. В ТО-220 чаще помирают… Обычно для 300-350 Вт блоков диодных сборок типа MBR3045 или аналогичных на 30А — с головой.

Выходные электролитические конденсаторы. Неисправность проявляется в виде вздутия, следов коричневого пуха или потеков на плате (при выделении электролита). Меняем на конденсаторы нормальной емкости, от 1500 мкФ до 2200…3300 мкФ, рабочая температура — 105° С. Желательно использовать серии LowESR.
Также измеряем выходное сопротивление между общим проводом и выходами блока. По +5В и +12В вольтам — обычно в районе 100-250 ом (то же для -5В и -12В), +3.3В — около 5…15 Ом.

Потемнение или выгорание печатной платы под резисторами и диодами свидетельствует о том, что компоненты схемы работали в нештатном режиме и требуется анализ схемы для выяснения причины. Обнаружение такого места возле ШИМа означает, что греется резистор питания ШИМ 22 Ома от превышения дежурного напряжения и, как правило, первым сгорает именно он. Зачастую ШИМ в этом случае тоже мертв, так что проверяем микросхему (см. ниже). Такая неисправность — следствие работы «дежурки» в нештатном режиме, обязательно следует проверить схему дежурного режима.

Проверка высоковольтной части блока на короткое замыкание.

Берём лампочку от 40 до 100 Ватт и впаиваем вместо предохранителя или в разрыв сетевого провода.
Если при включении блока в сеть лампа вспыхивает и гаснет — все в порядке, короткого замыкания в «горячей» части нет — лампу убираем и работаем дальше без нее (ставим на место предохранитель или сращиваем сетевой провод).
Если при включении блока в сеть лампа зажигается и не гаснет — в блоке короткое замыкание в «горячей» части. Для его обнаружения и устранения делаем следующее:
Выпаиваем радиатор с силовыми транзисторами и включаем БП через лампу без замыкания PS-ON.
Если короткое (лампа горит, а не загорелась и погасла) — ищем причину в диодном мосте, варисторах, конденсаторах, переключателе 110/220V(если есть, его вообще лучше выпаять).
Если короткого нет — запаиваем транзистор дежурки и повторяем процедуру включения.
Если короткое есть — ищем неисправность в дежурке.
Внимание! Возможно включение блока (через PS_ON) с небольшой нагрузкой при не отключенной лампочке, но во-первых, при этом не исключена нестабильная работа БП, во-вторых, лампа будет светиться при включении БП со схемой APFC.

Проверка схемы дежурного режима (дежурки).

Краткое руководство: проверяем ключевой транзистор и всю его обвязку (резисторы, стабилитроны, диоды вокруг). Проверяем стабилитрон, стоящий в базовой цепи (цепи затвора) транзистора (в схемах на биполярных транзисторах номинал от 6В до 6.8В, на полевых, как правило, 18В). Если всё в норме, обращаем внимание на низкоомный резистор (порядка 4,7 Ом) — питание обмотки трансформатора дежурного режима от +310В (используется как предохранитель, но бывает и трансформатор дежурки сгорает) и 150k~450k (оттуда же в базу ключевого транзистора дежурного режима) — смещение на запуск. Высокоомные часто уходят в обрыв, низкоомные — так же «успешно» сгорают от токовой перегрузки. Меряем сопротивление первичной обмотки дежурного транса — должно быть порядка 3 или 7 Ом. Если обмотка трансформатора в обрыве (бесконечность) — меняем или перематываем транс. Бывают случаи, когда при нормальном сопротивлении первичной обмотки трансформатор оказывается нерабочим (имеются короткозамкнутые витки). Такой вывод можно сделать, если вы уверены в исправности всех остальных элементов дежурки.
Проверяем выходные диоды и конденсаторы. При наличии обязательно меняем электролит в горячей части дежурки на новый, припаиваем параллельно нему керамический или пленочный конденсатор 0.15…1.0 мкФ (важная доработка для предотвращения его «высыхания»). Отпаиваем резистор, ведущий на питание ШИМ. Далее на выход +5VSB (фиолетовый) вешаем нагрузку в виде лампочки 0.3Ах6.3 вольта, включаем блок в сеть и проверяем выходные напряжения дежурки. На одном из выходов должно быть +12…30 вольт, на втором — +5 вольт. Если все в порядке — запаиваем резистор на место.

Проверка микросхемы ШИМ TL494 и аналогичных (КА7500).
Про остальные ШИМ будет написано дополнительно.

  1. Включаем блок в сеть. На 12 ноге должно быть порядка 12-30V.
  2. Если нет — проверяйте дежурку. Если есть — проверяем напряжение на 14 ноге — должно быть +5В (+-5%).
  3. Если нет — меняем микросхему. Если есть — проверяем поведение 4 ноги при замыкании PS-ON на землю. До замыкания должно быть порядка 3…5В, после — около 0.
  4. Устанавливаем перемычку с 16 ноги (токовая защита) на землю (если не используется — уже сидит на земле). Таким образом временно отключаем защиту МС по току.
  5. Замыкаем PS-ON на землю и наблюдаем импульсы на 8 и 11 ногах ШИМ и далее на базах ключевых транзисторов.
  6. Если нет импульсов на 8 или 11 ногах или ШИМ греется – меняем микросхему. Желательно использовать микросхемы от известных производителей (Texas Instruments, Fairchild Semiconductor и т.д.).
  7. Если картинка красивая – ШИМ и каскад раскачки можно считать живым.
  8. Если нет импульсов на ключевых транзисторах — проверяем промежуточный каскад (раскачку) – обычно 2 штуки C945 с коллекторами на трансе раскачки, два 1N4148 и емкости 1…10мкф на 50В, диоды в их обвязке, сами ключевые транзисторы, пайку ног силового трансформатора и разделительного конденсатора.
Проверка БП под нагрузкой:

Измеряем напряжение дежурного источника, нагруженного вначале на лампочку, а потом — током до двух ампер. Если напряжение дежурки не просаживается — включаем БП, замыкая PS-ON (зеленый) на землю, измеряем напряжения на всех выходах БП и на силовых конденсаторах при 30-50% нагрузке кратковременно. Если все напряжения в допуске, собираем блок в корпус и проверяем БП при полной нагрузке. Смотрим пульсации. На выходе PG (серый) при нормальной работе блока должно быть от +3,5 до +5В.

Эпилог и рекомендации по доработке:

После ремонта, особенно при жалобах на нестабильную работу, минут 10-15 измеряем напряжения на входных электролитических конденсаторах (лучше с 40%-ой нагрузкой блока) — часто один «высыхает» или «уплывают» сопротивления выравнивающих резисторов (стоят параллельно конденсаторам ) — вот и глючим… Разброс в сопротивлении выравнивающих резисторов должен быть не более 5%. Емкость конденсаторов должна составлять минимум 90% от номинала. Так же желательно проверить выходные емкости по каналам +3.3В, +5В, +12В на предмет «высыхания» (см. выше), а при возможности и желании усовершенствовать блок питания, заменяйте их на 2200 мкф или лучше на 3300мкф и проверенных производителей. Силовые транзисторы, «склонные» к самоуничтожению (типа D209) меняем на MJE13009 или другие нормальные, см. тему Мощные транзисторы, применяемые в БП. Подбор и замена.. Выходные диодные сборки по каналам +3.3В, +5В смело меняйте на более мощные(типа STPS4045) с не меньшим допустимым напряжением. Если в канале +12В вы заметили вместо диодной сборки два спаянных диода — необходимо поменять их на диодную сборку типа MBR20100 (20А 100В). Если не найдете на сто вольт — не страшно, но ставить необходимо минимум на 80В (MBR2080). Заменить электролиты 1.0 мкф х 50В в цепях базы мощных транзисторов на 4.7-10.0 мкф х 50В. Можете отрегулировать выходные напряжения на нагрузке. При отсутствии подстроечного резистора — резисторными делителями, которые установлены от 1й ноги ШИМа к выходам +5В и +12В (после замены трансформатора или диодных сборок ОБЯЗАТЕЛЬНО проверить и выставить выходные напряжения).

Рецепты ремонта от ezhik97:

Опишу полную процедуру, как я ремонтирую и проверяю блоки.

  1. Собственно ремонт блока — замена всего что погорело и что выявилось обычной прозвонкой
  2. Модифицируем дежурку для работы от низкого напряжения. Занимает 2-5 минут.
  3. Подпаиваем на вход переменку 30В от разделительного трансформатора. Это дает нам такие плюсы, как: исключается вероятность что-нибудь спалить дорогое из деталей, и можно безбоязненно тыкать осциллографом в первичке.
  4. Включаем систему и проверяем соответствие напряжение дежурки и отсутствие пульсаций. Зачем проверять отсутствие пульсаций? Чтобы удостоверится, что блок будет работать в компьютере и не будет «глюков». Занимает 1-2 минуты. Сразу же ОБЯЗАТЕЛЬНО проверяем равенство напряжений на сетевых фильтрующих конденсаторах. Тоже момент, не все знают. Разница должны быть небольшая. Скажем, процентов до 5 примерно.
    Если больше — есть очень большая вероятность что блок под нагрузкой не запустится, либо будет выключаться во время работы, либо стартовать с десятого раза и т.п.. Обычно разница или маленькая, или очень большая. Займет 10 секунд.
  5. Замыкаем PS_ON на землю (GND).
  6. Смотрим осциллографом импульсы на вторичке силового транса. Они должны быть нормальные. Как они должны выглядеть? Это надо видеть, потому как без нагрузки они не прямоугольные. Здесь сразу же будет видно, если что-то не так. Если импульсы не нормальные — есть неисправность во вторичных цепях или в первичных. Если импульсы хорошие — проверяем (для проформы) импульсы на выходах диодных сборок. Все это занимает 1-2 минуты.

Все! Блок 99% запустится и будет отлично работать!

Если в пункте 5 импульсов нет, возникает необходимость поиска неисправности. Но где она? Начинаем «сверху»

  1. Все выключаем. Отсосом отпаиваем три ноги переходного транса с холодной стороны. Далее пальцем берем транс и просто перекашиваем его, подняв холодную сторону над платой, т.е. вытянув ноги из платы. Горячую сторону вообще не трогаем! ВСЕ! 2-3 минуты.
  2. Все включаем. Берем проводок. Соединяем накоротко площадку, где была средняя точка холодной обмотки разделительного транса с одним из крайних выводов этой самой обмотки и на этом же проводе смотрим импульсы, как я писал выше. И на втором плече так же. 1 минута.
  3. По результатам делаем вывод, где неисправность. Часто бывает что картинка идеальная, но амплитуда вольт 5-6 всего (должно быть под 15-20). Тогда уже либо транзистор в этом плече дохлый, либо диод с его коллектора на эмиттер. Когда удостоверишься, что импульсы в таком режиме красивые, ровные, и с большой амплитудой, запаивай переходной транс обратно и посмотри осцилографом на крайние ноги еще раз. Сигналы будут уже не квадратными, но они должны быть идентичными. Если они не идентичны, а слегка отличаются — это косяк 100%.

Может оно и будет работать, только вот надежности это не добавит, а уж про всякие непонятные глюки, могущие вылезти, я промолчу.

Я все время добиваюсь идентичности импульсов. И никакого разброса параметров там ни в чем быть не может (там же одинаковые плечи раскачки), кроме как в полудохлых C945 или их защитных диодах. Вот сейчас делал блок — всю первичку восстановил, а вот импульсы на эквиваленте переходного трансформатора слегка отличались амплитудой. На одном плече 10,5В, на другом 9В. Блок работал. После замены С945 в плече с амплитудой 9В все стало нормально — оба плеча 10,5В. И такое часто бывает, в основном после пробоя силовых ключей с КЗ на базу.
Похоже утечка сильная К-Э у 945 в связи с частичным пробоем (или что там у них получается) кристалла. Что в совокупности с резистором, включенным последовательно с трансом раскачки, и приводит к снижению амплитуды импульсов.

Если импульсы правильные — ищем косяк с горячей стороны инвертора. Если нет — с холодной, в цепях раскачки. Если импульсов вообще нет — копаем ШИМ.

Вот и все. По моей практике это самый быстрый из надежных способов проверки.
Некоторые после ремонта сразу подают 220В. Я от этого отказался.

Источник:rom.by



ПОДЕЛИТЕСЬ СО СВОИМИ ДРУЗЬЯМИ:

П О П У Л Я Р Н О Е:
  • Защита БП от КЗ
  • Схема защиты источника питания от перегрузки на КУ202

    Для защиты блока питания при конструировании различных схем рекомендуется на выход БП добавить узел защиты от перегрузки по току. Простая схема устройства построена с применением тиристора в качестве управляющего элемента защиты по напряжению.

    Подробнее…

  • Ремонтируем бесперебойник (UPS).
  • У Вас бесперебойник (UPS) быстро выключается или перестал включаться совсем? Это скорее всего из-за  аккумулятора, находящегося внутри блока. Подробнее…

  • Питание лампы дневного света от АКБ
  • Аварийное освещение гаража, дачи…

    Если у Вас завалялся давно уже ненужный высоковольтный трансформатор от ч/б телевизора ТВС-110ЛА, то на нём и ещё на одном транзисторе можно собрать простейшую схему питания лампы дневного света, можно даже с перегоревшей нитью накала.

    Эта схема представляет собой преобразователь высокого напряжения по типу блокинг — генератора.

    Подробнее…

Популярность: 66 776 просм.

О происхождении цепей • Чертовски интересно

© Все права защищены. Пожалуйста, не распространяйте без письменного разрешения Damn Interest.

В уникальной лаборатории в Сассексе, Англия, компьютер тщательно изучил каждого члена большой и разнообразной группы кандидатов. Каждый оценивался беспристрастно и присваивался числовой балл в соответствии со строгим набором критериев. Задача этой машины состояла в том, чтобы выделить из группы наилучшие возможные пары, а затем заставить выбранные пары спариваться, чтобы она могла извлечь полученное потомство и повторить этот процесс со следующим поколением.Как и предсказывалось, с каждым циклом размножения потомство немного эволюционировало, постепенно приближая популяцию к запрограммированному компьютером определению идеальной особи.

Кандидаты, о которых идет речь, не были кровью, кишками и хромосомами, которые обычно связаны с эволюцией, а были сгустками единиц и нулей, находящимися внутри специализированного компьютерного чипа. Адриан Томпсон — хозяин машины — с любопытством и энтузиазмом наблюдал за тем, как эти примитивные массивы данных сталкивались друг с другом в своих кремниевых логических ячейках.

Доктор Адриан Томпсон — исследователь, работающий на кафедре информатики Университета Сассекса, и его эксперименты в середине 1990-х представляли собой одну из первых практических попыток науки проникнуть в девственную область эволюции аппаратного обеспечения . Эта концепция примерно аналогична элегантному принципу естественного отбора Чарльза Дарвина, который описывает, как особи с наиболее выгодными чертами с большей вероятностью выживают и размножаются. Этот процесс имеет тенденцию сохранять благоприятные характеристики, передавая их потомкам выживших, одновременно подавляя распространение менее полезных черт.

Доктор Томпсон баловался с компьютерными схемами, чтобы определить, могут ли принципы выживания наиболее приспособленных дать подсказки для улучшения конструкции микрочипов. В качестве испытательного стенда он приобрел специальный тип микросхемы под названием Field-Programmable Gate Array (FPGA), чья внутренняя логика может быть полностью переписана, в отличие от фиксированной конструкции обычных микросхем. Эта гибкость приводит к тому, что схема работает быстро и медленно по сравнению с обычными аналогами, но позволяет одному чипу стать модемом, блоком распознавания голоса, аудиопроцессором или практически любым другим компьютерным компонентом.Все, что нужно сделать, это загрузить соответствующую конфигурацию.

Доктор Адриан Томпсон

Исследователь в области информатики начал свой эксперимент с выбора простой задачи для чипа: он решил, что он должен надежно различать два определенных звуковых тона. Традиционный звуковой процессор с его сотнями тысяч предварительно запрограммированных логических блоков без труда удовлетворит такой запрос, но Томпсон хотел убедиться, что его оборудование разовьет новое решение. С этой целью он использовал микросхему шириной всего десять ячеек и шириной десять ячеек — всего 100 логических элементов.Он также отклонился от условности, исключив системные часы, тем самым лишив чип возможности синхронизировать свои цифровые ресурсы традиционным способом.

Он приготовил партию первобытного информационного супа, сгенерировав пятьдесят случайных капель единиц и нулей. Один за другим его компьютер загружал эти цифровые геномы в микросхему FPGA, воспроизводил два различных звуковых тона и оценивал пригодность каждого генома в соответствии с тем, насколько его выходные данные соответствовали заранее заданным критериям. Неудивительно, что ни одна из первоначальных рандомизированных программ настройки не приблизилась к этому.Даже лучшие исполнители были настолько неадекватны, что компьютеру приходилось выбирать своих фаворитов, основываясь на крошечных нюансах. Генетический алгоритм исключил худших из группы, а лучшим было позволено смешивать свои виртуальные ДНК, обмениваясь фрагментами исходного кода со своими партнерами. Случайные мутации вносились в плоды их цифровых чресл, когда управляющая программа случайным образом меняла единицу или ноль тут и там.

В течение первых сотен поколений или около того было мало признаков того, что порождения цепей были чем-то лучше своих предков-случайных капель.Но вскоре чип стал показывать какие-то обнадеживающие подергивания. К поколению № 220 ПЛИС, по сути, имитировала полученные входные данные, реакция, которая была далека от желаемого результата, но, тем не менее, свидетельствовала о прогрессе. Производительность чипа улучшалась незначительно по мере того, как непрекращающаяся электронная оргия производила целый ряд все более компетентных потомков. Примерно в поколении № 650 чип приобрел некоторую чувствительность к форме волны 1 кГц, а к поколению № 1400 его успех в определении любого тона увеличился до более чем 50%.

Наконец, после чуть более 4000 поколений тестовая система остановилась на лучшей программе. Когда доктор Томпсон воспроизвел тон 1 кГц, микрочип безошибочно среагировал, снизив выходную мощность до нуля вольт. Когда он воспроизвел тон 10 кГц, выходное напряжение подскочило до пяти вольт. Он продвинул чип еще дальше, потребовав, чтобы он реагировал на голосовые команды «стоп» и «вперед», задача, с которой он справился еще через несколько сотен поколений эволюции. Как и предсказывалось, принцип естественного отбора может успешно создавать специализированные цепи, использующие часть ресурсов, которые потребовались бы человеку.И никто не имел ни малейшего представления о том, как это работает.

Доктор Томпсон заглянул внутрь своего идеального потомства, чтобы понять его методы, но то, что он обнаружил внутри, озадачило. Отважный чип использовал только тридцать семь из ста логических вентилей, и большинство из них были организованы в виде любопытного набора контуров обратной связи. Пять отдельных логических ячеек были функционально отключены от остальных — без путей, которые позволили бы им влиять на вывод — однако, когда исследователь отключал любую из них, чип терял способность различать тоны.Кроме того, окончательная программа не работала надежно при загрузке на другие ПЛИС того же типа.

Кажется, что эволюция не просто выбрала лучший код для этой задачи, она также отстояла те программы, которые использовали электромагнитные особенности конкретной микрочиповой среды. Пять отдельных логических ячеек явно имели решающее значение для работы чипа, но они взаимодействовали с основной схемой каким-то неортодоксальным методом⁠ — скорее всего, через тонкие магнитные поля, которые создаются, когда электроны проходят через схему, эффект, известный как магнитный поток . .Были также доказательства того, что схема не полагалась исключительно на абсолютные положения транзисторов в положении ВКЛ и ВЫКЛ, как типичный чип; он извлекал выгоду из аналоговых оттенков серого наряду с цифровым черным и белым.

Сегодня исследователи только начинают изучать реальный потенциал развивающихся схем. Инженеры экспериментируют с рудиментарными адаптивными аппаратными системами , которые объединяют развивающиеся чипы с обычным оборудованием. Такие гибриды быстро адаптируются к новым требованиям, постоянно развивая и корректируя свой управляющий код.Индустрия космических исследований заинтригована этой технологией⁠ — развивающаяся система может динамически перепрограммировать себя, чтобы избежать повреждения цепей радиацией, уменьшая потребность в мощной защите и резервных системах. Точно так же исследователи предполагают, что роботы могут однажды использовать системы, вдохновленные эволюцией, чтобы быстро адаптироваться к непредвиденным препятствиям в их среде.

Современные суперкомпьютеры также вносят свой вклад в искусственную эволюцию, применяя свою огромную вычислительную мощность для разработки смоделированных прототипов.Первоначальные проекты тщательно тестируются в тщательно созданных виртуальных средах, и лучшие кандидаты используются для размножения последовательных партий до тех пор, пока не будет найдено удовлетворительное решение. Эти конструкции последнего поколения затем изготавливаются и тестируются в реальных условиях. НАСА недавно использовало этот подход для создания антенны для космического корабля, в результате чего получились яркие, но эффектные формы, которые отдаленно напоминают органические формы жизни⁠ — в отличие от всего, что инженер мог бы разработать без помощи лекарств, изменяющих настроение.Ученые надеются в конечном итоге использовать генетические алгоритмы для улучшения сложных устройств, таких как двигатели и ракеты, но прогресс зависит от разработки чрезвычайно точных симуляций.

Две лучшие конструкции антенн, созданные программным обеспечением НАСА для искусственной эволюции

. Может показаться, что эти эволюционные компьютерные системы демонстрируют своего рода разум, поскольку они предлагают изящные решения сложных проблем. Но этот кажущийся интеллект — иллюзия, вызванная тем фактом, что подавляющее большинство вариантов дизайна, проверенных системой⁠ — большинство из них ужасно непригодны для выполнения задачи⁠ — никогда не раскрываются.Согласно нынешнему пониманию, даже самые совершенные микрочипы далеко не соответствуют ресурсам, необходимым для размещения легитимной разведывательной информации. С другой стороны, когда-то многие инженеры могли бы настаивать на том, что невозможно обучить несинхронизированную FPGA 10×10 различать два разных звуковых тона.

Существует также этическая головоломка, связанная с представлением о том, что человеческие жизни однажды могут зависеть от этих непостижимых систем. Есть опасения, что дремлющий «ген» в медицинской системе или программе управления полетом может проявить себя без предупреждения, отправив мутантное программное обеспечение в непредсказуемое буйство.Точно так же плохо определенные критерии могут позволить самоадаптирующейся системе исследовать опасные варианты в своем целеустремленном стремлении к эффективности, подвергая опасности человеческие жизни. Только время и испытания определят, можно ли снизить эти риски.

Если эволюционируемое оборудование пройдет проверку, схемы Сассекса могут проложить путь для нового типа вычислений. Учитывая достаточно хорошо оснащенную программируемую вентильную матрицу и несколько тысяч обменов генетическим материалом, эти молодые и гибкие микрочипы не смогут выполнить несколько вычислительных задач.В то время как сегодняшние компьютеры вежливо используют запрограммированные инструкции для решения предсказуемых проблем, эти адаптируемые альтернативы могут однажды снять эти ограничения и обнажить элегантные решения, которые человеческий разум не хочет — или бессилен — придумать самостоятельно.

границ | Компьютерное моделирование на основе нейронных цепей как фенотипическая стратегия исследований и разработок ЦНС

Введение

Уровень успеха проектов по открытию лекарств при расстройствах ЦНС находится на рекордно низком уровне, а вероятность успеха в клинических испытаниях составляет всего однозначную цифру.Частота неудач на поздних стадиях была настолько заметной и дорогостоящей, что многие крупные фармацевтические компании отказались от нейронауки как терапевтической области (Hyman, 2014a). Несомненно, эти разработки обусловлены рядом факторов (Geerts, 2009), таких как наше нынешнее плохое понимание патофизиологии, лежащей в основе большинства расстройств ЦНС, что создает значительные препятствия для разработки соответствующих доклинических моделей, в которых можно эффективно преобразовать результаты в клиническую эффективность. . Кроме того, многие лекарства, особенно антитела, не в состоянии воздействовать на молекулярную мишень или, как будет обсуждаться, нацеливать s соответственно.Расстройства ЦНС, несомненно, сложны, и распад концепции единственной мишени для этих расстройств становится все более очевидным.

Большинство лекарств, которые были представлены в 1950-х и 1960-х годах для лечения заболеваний ЦНС, таких как шизофрения и депрессия, были успешно разработаны в период, когда не было высокотехнологичных молекулярных инструментов (рис. 1). . Полученные соединения обычно имели богатую фармакологию, т.е.э., они взаимодействовали с множеством целей, большинство из которых в то время даже не были известны. Крупной фигурой в открытии и разработке психоактивных препаратов в период с 1955 по 1990 год является доктор Пол Янссен, основатель Janssen Pharmaceutica, который за 40 лет разработал 75 успешных лекарств, восемь из которых включены в Список основных лекарственных средств ВОЗ. Мы рассмотрим стратегию, которая использовалась для разработки мощных и успешных препаратов для лечения ЦНС в то время.

Рис. 1. Схематическое изображение истории исследований и разработок ЦНС. До 1990 года лекарства были открыты с использованием комбинации фенотипических анализов и тщательного клинического наблюдения в отсутствие каких-либо современных технологических инструментов, предоставляемых молекулярной биологией, что приводило к соединениям с богатой фармакологией, которые воздействовали на достаточное количество мишеней для существенного клинического эффекта. Часто мишени обнаруживались задолго до того, как молекулы поступали на рынок. С 1990 года акцент сместился на рациональные отдельные цели, основанные на идеях и инструментах, полученных из молекулярной биологии.Используя высокопроизводительный скрининг клеточных систем, экспрессирующих эти мишени, были идентифицированы очень сильнодействующие, но высокоселективные препараты. Эти препараты, однако, не достаточно сместили иглу в сложных нейронных цепях, чтобы получить клиническую пользу. В качестве возможного решения новые стратегии исследований и разработок ЦНС возвращаются к основному принципу фенотипических анализов либо на основе наблюдений за поведением в доклинических моделях животных, либо на моделях, основанных на нейронных цепях, а не на отдельных мишенях.

Молекулярная биология стала зрелой наукой с 1990 года и создала большое количество мощных инструментов, таких как глубокое секвенирование, клонирование мишеней и различные сложные версии трансгенных моделей грызунов.Вместе с передовыми методами визуализации с использованием индикаторов ПЭТ и различных последовательностей МРТ эти разработки позволили получить огромное количество информации («Большие данные»), для которых были разработаны мощные алгоритмы. Стратегия, лежащая в основе этих подходов, основывалась на концепции «один ген, один белок и одно заболевание», что приводило к идентификации отдельных мишеней, которые должны были быть связаны с определенным заболеванием. Последующий скрининг с использованием возможностей высокой пропускной способности и мощной медицинской химии, основанной на SAR, привел к получению сильнодействующих и селективных лекарств.К сожалению, новых прорывных препаратов для лечения расстройств ЦНС почти не обнаружено (Hyman, 2008, 2014b). Это особенно прискорбно, поскольку даже самые широко используемые антидепрессанты успешно справляются с этим состоянием только у 60% пациентов, а эффективных лекарств для лечения неврологических расстройств действительно не существует. Например, в случае болезни Альцгеймера последние 240 проектов клинических исследований оказались безуспешными, а последний одобренный препарат — мемантин — датирован 2004 годом (Cummings et al., 2014). Относительный успех рационального выбора мишени при других показаниях, таких как онкология и воспаление, не наблюдался при заболеваниях ЦНС.

Чтобы переломить ход клинических испытаний, интересно пересмотреть стратегию, которую ранее применяли охотники за наркотиками для разработки успешных лекарств, и объединить эти подходы с относительно недавними разработками для получения новых идей и инструментов для открытия лекарств для ЦНС. Мы предлагаем передовую фенотипическую стратегию, основанную на компьютерном моделировании, которая основана на нашем текущем понимании того, как нейронные цепи управляют поведением человека, фармакологических механизмах и данных, полученных в результате клинических испытаний.Это требует интеграции информации, полученной из различных дисциплин, таких как базовая нейробиология, нейрофармакология, клинические данные и нейровизуализация, что может привести к гораздо лучшему пониманию полифармакологического профиля с большим положительным влиянием на клинический исход. Мы приведем примеры того, как этот подход может помочь в целевой проверке, поддержать рациональное открытие многоцелевых лекарств и даже экстраполировать результаты исследований плюрипотентных стволовых клеток, индуцированных человеком (hIPSC), на более сложные нейронные схемы и отбор клинических кандидатов.В клинической разработке этот подход может помочь в идентификации функциональных биомаркеров для целевого воздействия, подбора оптимальной дозы и количественной оценки фармакодинамического взаимодействия с генотипами, состоянием болезни и сопутствующими препаратами.

Открытие фенотипически управляемых лекарств

Золотой век открытия психоактивных веществ в 1950-х и 1960-х годах стал свидетелем успешного внедрения нескольких препаратов, действующих на ЦНС, многие из которых до сих пор широко используются или послужили отправной точкой для последующих модификаций.Этот относительно короткий этап в истории психофармакологии был знаменательным периодом, когда в клиническую практику были введены новые и терапевтически эффективные лекарства для лечения шизофрении, депрессии и тревоги. Ни в одном из этих случаев не было механистического или патофизиологического понимания этих нарушений. Идентификация потенциальной клинической пользы была основана на клинических наблюдениях за фенотипическими изменениями, которые послужили основой для фенотипического скрининга лекарств и для разработки нескольких моделей животных, которые пытались уловить клинические фенотипы с таковыми в доклинических анализах.

Открытие галоперидола — яркий пример умных клинических наблюдений с фенотипическим складом ума. Клинические наблюдения за больными шизофренией отметили, что симптомы усугублялись при употреблении наркотических средств, таких как амфетамины. Эти наблюдения привели к разработке доклинических тестов на грызунах, которым вводили высокие дозы амфетамина, вызывая некоторые из тех же повышенных стереотипов поведения, которые часто наблюдаются у пациентов с шизофренией. Этот анализ (стереотипия, вызванная амфетамином) как ранний и проницательный пример рассуждений от постели до пациента до сих пор используется для характеристики новых нейролептиков.15 февраля 1958 года в лабораториях Janssen был синтезирован галоперидол (R1625), который блокировал действие амфетамина на двигательную активность. Он был одобрен FDA в 1967 году. С тех пор было опубликовано более 21 000 статей об этом препарате, который, без сомнения, был одним из самых успешных антипсихотических препаратов.

Важно отметить хронологию этого и связанных с ним событий. Примерно во время синтеза галоперидола методы измерения дофамина только разрабатывались (Carlsson and Waldeck, 1958), а год спустя стали доступны тесты для определения уровня дофамина в мозге грызунов (Carlsson, 1959).По иронии судьбы, в годы после его открытия галоперидол использовался в качестве мощного инструмента для исследования нейрофизиологии и нейрофармакологии дофаминовой системы in vivo . Связывание радиоактивного галоперидола позволило идентифицировать сайт связывания дофамина в середине 1970-х годов (Snyder et al., 1975), за которым в конечном итоге последовала идентификация этой мишени после клонирования мРНК D2 (Guennoun and Bloch, 1991). ). Этот подход также привел к разработке оригинального метода в середине 1970-х годов для изучения влияния лекарств-кандидатов на другие системы нейротрансмиттеров в отсутствие связывания с клонированными рецепторами.В «анализе ATN» (Niemegeers et al., 1977) поведенческие эффекты отслеживались после амфетамина (для дофаминовой системы), триптамина (5-HT система) и норэпинефрина (NE). Различные зависимости доза-реакция на вызовы позволили лучше проанализировать взаимодействие кандидатов в многоцелевые фармакологические препараты.

Paul Janssen разработал еще много нейролептиков с различными профилями, некоторые из них также воздействуют на серотонинергическую систему (пимозид) и, следовательно, могут быть классифицированы как ранние атипичные нейролептики.Аналогичные стратегии использовались в области обезболивания и противогрибковых препаратов. Несомненно, что Janssen Pharmaceutica была успешным двигателем открытия и разработки лекарств, не имея доступа ни к одному из современных инструментов молекулярной биологии. Поэтому полезно изучить причины его успеха. Доктор Пол всегда говорил о своих 4-х элементах: концепция, концентрация, приверженность делу и креативность.

Проекты

по открытию лекарств должны основываться на концепции (биология-химия), а не на технологиях.Начиная с очень конкретного вопроса, важно определить необходимые методы и инструменты, даже если они такие простые, как фармакология или энзимология. Избегайте «приятных» и сексуальных технологий, если они не способствуют решению. Программа открытия и разработки лекарств отличается от фундаментальных академических исследований. Кроме того, для решения сложностей человеческого мозга для успеха необходим интегративный подход, а не редукционистский подход.

Проект по поиску лекарств должен быть четким, как лазер, и должен быть сконцентрирован на конечной цели, которая заключается в определении наилучшей молекулы для данного заболевания. В соответствии с этим для успеха необходимы короткое время цикла обратной связи и раннее и постоянное участие руководства. Во времена, когда еще не было электронной почты, Webex и удаленных совещаний из-за того, что исследовательские группы были рассредоточены по разным сайтам в фармацевтике, доктор Пол нашел время, чтобы лично зайти в лабораторию, чтобы обсудить последние результаты с лабораторными учеными.Ученые Janssen нередко имели возможность обсудить с ним результаты интересного научного открытия в один и тот же день. Помимо научной обратной связи, это дало этому подходу личный мотивационный толчок, который позволил людям работать за пределами того, что они считали своими ограничениями. Целенаправленная исследовательская организация также не рассредоточена географически. Почти все успешные исследования Janssen проводились на объекте в Берсе, Бельгия.

Доктор Пол выделил необходимые ресурсы для проекта; он считал, что исследовательские ритмы отличаются от экономических, рыночных, технологических или грантовых циклов.Поскольку его ранние продукты были настолько успешными, он обладал способностью мыслить стратегически. Долгосрочная стабильность в исследовательской среде является основным фактором успеха.

Как и в любой современной биотехнологии, креативность является ключевым фактором успеха; смело идти туда, куда еще никто не ходил. Лаборатория Янссен, по сути, создала рынок противогрибковых и противогельминтных препаратов благодаря ряду ветеринаров, вернувшихся из бельгийской колонии Конго в начале 1960-х годов. Он также считал, что фундаментальных или прикладных исследований не существует; есть только хорошие исследования и что рынком движут качественные лекарства, а не наоборот.Сосредоточившись на предоставлении качественной помощи пациентам, естественным образом последуют выгоды для других заинтересованных сторон.

Наконец, нельзя слишком подчеркнуть, что наличие ученого в качестве генерального директора было основным фактором успеха компании (приобретение лидерства). Этот человек должен уметь видеть проблемы и возможности открытия лекарств, помимо простых цифр и показателей, и руководствоваться мотивацией изменить ситуацию к лучшему для пациентов. Таким образом, многие из этих характеристик сегодня можно найти у начинающих биотехнологических компаний; однако главное отличие заключалось в том, что Janssen Pharmaceutica в то время была зрелой компанией с 17 000 сотрудников в 30 странах.

Проекты, основанные на рациональном выборе целей

Революция в молекулярной биологии

С начала 1990-х годов число инструментов молекулярной биологии неуклонно росло. Клонирование и амплификация ДНК началось в начале 1970-х (Hershfield et al., 1974), а 20 лет спустя биотехнология была провозглашена следующей революцией в открытии и разработке лекарств (Drews, 1995). Основная предпосылка заключалась в том, что генетическая информация автоматически «очеловечивает» процесс НИОКР и что можно разработать терапевтические разработки, направленные на причину болезни, а не на ее симптомы.Стратегия заключалась в том, чтобы перейти от одного гена, одного белка к одной болезни. Преобладающее убеждение заключалось в том, что высокоселективные соединения будут воздействовать на основную причину заболевания, не будут вызывать некоторые неблагоприятные побочные эффекты, связанные с «грязными лекарствами», и, следовательно, обеспечат мощное целенаправленное терапевтическое лечение.

В основном идея заключалась в том, чтобы полностью деконструировать биологию человека до уровня генов и мутаций, а затем построить сеть взаимодействующих генов и белков, типов клеток и соответствующих цепей на основе их взаимодействия, полученного либо из экспериментальных данных (таких как дрожжевой 2-гибридный ) или из in vitro и in vivo экспериментов на грызунах, что привело к концепции анализа путей.Однако на этом этапе связь с физиологией человека часто теряется.

Этот подход замечательно работает для ряда заболеваний, таких как сердечно-сосудистые (см. ниже историю ингибиторов PSCK9) или онкология, а также для некоторых редких заболеваний, при которых мутация в гене идентифицирует биологический процесс, вызывающий патологию. Однако быстро стало ясно, что никакая отдельная мутация не может объяснить всю патологию большинства (спорадических) расстройств ЦНС. В большинстве случаев, например, при болезни Альцгеймера, только несколько семей имели доминантные мутации, такие как мутации АРР и мутации PS1/2 при семейной БА с ранним началом (Hardy, 1996) (менее 0.1% случаев).

Этот подход связан с рядом других серьезных проблем. Во-первых, быстро выяснилось, что результаты семейных случаев нельзя легко обобщить на спорадическую форму болезни. Например, большое количество терапевтических вмешательств, направленных на удаление бета-амилоида при БА, потерпели неудачу в клинике и привели к сомнению амилоидной гипотезы этого заболевания (Herrup, 2015; Karran and De Strooper, 2016). Во-вторых, для ряда генетических факторов риска с сильным воздействием было очень трудно идентифицировать и охарактеризовать соответствующую биологию и получить надлежащее представление о природе и свойствах возможных мишеней.Например, хотя ген АРОЕ был идентифицирован в Corder et al. (1993), до сих пор неясно, какой аспект биологии управляет клиническим фенотипом и как идентифицировать мишени, которые можно выкопать (Lopez et al., 2014). В-третьих, почти все белки подвергаются множеству посттрансляционных модификаций, которые часто носят клеточно-зависимый и динамический характер и не отражаются в генетической или транскриптомной информации.

История успеха открытия генетически обусловленных рациональных лекарств

Плакатом истории успеха открытия и разработки генетически обусловленных лекарств, без сомнения, является разработка ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизина кексина типа 9 (PCSK9) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Здесь срок от открытия гена до одобрения двух лекарств составляет удивительно короткие 12 лет. Мутации в гене PCSK9, вызывающие аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию, были обнаружены Abifadel et al. (2003), а через 4 года была определена кристаллическая структура (Piper et al., 2007). Результаты клинических испытаний первых ингибиторов эволюкумаб (Dias et al., 2012) и алирокумаб (Stein et al., 2012) были опубликованы в 2012 г., а одобрение FDA было получено в 2015 г. Коммерческий успех препаратов был несколько ограничен из-за к высокой цене и конкуренции с непатентованными препаратами для снижения уровня холестерина.

Генетические исследования также помогают при редких заболеваниях, поскольку причина заболевания очень хорошо известна, и часто на путь развития можно воздействовать либо с помощью малых молекул, либо с помощью других более продвинутых методов, таких как олигонуклеотиды. Эти истории успеха включают лечение муковисцидоза Kalydeco и Orkambi и первое в истории одобрение FDA олигонуклеотида Nusinersen для лечения спинальной мышечной атрофии.

Высокоселективные препараты при заболеваниях ЦНС

Основываясь на наблюдениях, что определенные гены участвуют в различных аспектах шизофрении, был разработан ряд высокоселективных препаратов, которые впоследствии были испытаны при шизофрении, в частности, для устранения когнитивных нарушений и негативных симптомов, связанных с шизофренией.Например, открытие того, что CHRNA7, ген альфа7 nAChR, был связан с клиническим фенотипом шизофрении (Leonard and Freedman, 2006), привело к обширным клиническим испытаниям большого количества модуляторов альфа7 nAChR (Geerts, 2012). Другие попытки разработать высокоселективные препараты включают ингибиторы ФДЭ10 (Geerts et al., 2016b), антагонисты гистамина h4, частичные агонисты mGluR2/R3, дофамин D3, дофамин D4, модуляторы глицина, модуляторы 5-HT2A, модуляторы ГАМК, AMPAkines и нейрокинин. модуляторы (обзор см. в Geerts and Kennis, 2014).В настоящее время клиническая разработка большинства этих целевых соединений остановлена ​​из-за недостаточной эффективности.

Аналогичным образом, при болезни Альцгеймера с момента утверждения мемантина в 2004 г. 240 проектов клинических испытаний потерпели неудачу (Cummings et al., 2014). При этом заболевании использование моноклональных антител для модуляции амилоида является крайним примером высокоселективного выбора мишени. Вероятная причина неудач клинических испытаний заключается в том, что высокоселективные соединения не влияют на общий исход контуров в достаточной степени, чтобы привести к надежному клиническому эффекту, и что необходимо надлежащим образом сбалансированное воздействие на различные пути и контуры.

Тем не менее, мы признаем, что другие аспекты могут играть роль, например, несогласованное целевое взаимодействие. Например, все вмешательства, направленные на глутамат и ГАМК, подвержены тонкому балансу возбуждения-торможения и часто приводят к обратной U-образной зависимости доза-реакция. В случае модуляции глицина основные нейрофизиологические процессы, такие как свойства Хилла для взаимодействия глицина с участком коагониста на рецепторе NMDA, вместе с системой котранспортера Na-Cl-Gly и свойства активации нейронов пирамидных и обязательные тормозные интернейроны приводят к обратной U-образной зависимости доза-реакция (Spiros et al., 2014). Эта доза-реакция действительно была подтверждена в клиническом исследовании бипертина PhII (Umbricht et al., 2014) и, вероятно, была основным препятствием для успешного подтверждения в исследовании фазы III. Другими причинами слабого эффекта в ЦНС при клинической разработке высокоселективных соединений являются неправильная популяция пациентов, наличие различных сопутствующих заболеваний, образование фармакологически активных метаболитов, влияние общих генетических вариантов и обязательных клинических шкал с высокой субъективной составляющей. .В дополнение к недооценке влияния пола (Podcasy and Epperson, 2016), крупные исследования GWAS показывают, что каждый из многих генов может вносить очень небольшой вклад в патологию (Horwitz et al., 2019).

Это поднимает важный вопрос о подтипах пациентов и генетической гетерогенности того, что, по-видимому, является обычным расстройством ЦНС, которое можно определить как вызываемое одним геном, поэтому, если бы мы только могли идентифицировать этот ген, тогда могло бы подойти высокоселективное лекарство. Однако, за исключением редких семейных случаев, более вероятно, что каждая отдельная субпопуляция пациентов может быть обусловлена ​​уникальным и ограниченным набором генотипов с низким уровнем воздействия.

Очень важным вопросом является фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между исследуемым препаратом и другими сопутствующими препаратами. По иронии судьбы, из-за богатой фармакологии одобренных препаратов ЦНС (см. выше) вероятность фармакодинамического взаимодействия с высокоселективным лекарством значительна, будь то прямое (на уровне рецептора или мишени), но, что наиболее важно, косвенным образом на уровне рецептора или мишени. уровень результатов цепи. В качестве примера мы изучили влияние взаимодействия PD-PD на когнитивные нарушения между нейролептиками, мемантином, AChE-I, такими как донепезил и галантамин, и курением в виртуальной популяции больных шизофренией (Geerts et al., 2015а). Каждый антипсихотик имеет свой профиль взаимодействия с этими прокогнитивными вмешательствами. Например, оланзапин усиливает эффект мемантина у некурящих; донепезил, но не галантамин, еще больше усиливал эффект. Другие нейролептики, такие как рисперидон, кветиапин и арипипразол, имели отрицательное взаимодействие, в то время как галоперидол был нейтральным. Большинство взаимодействий стали еще более негативными в условиях курения. Такие взаимодействия PD-PD могут объяснить явно противоречивые результаты клинических испытаний, но, что наиболее важно, они могут уменьшить клинический сигнал в клинических испытаниях, если не будут приняты соответствующие меры.

Выход за рамки геномики

Научное сообщество быстро поняло, что гены или последовательности РНК не рассказывают всей истории, и были разработаны новые методы для документирования изменений в других более важных показаниях. С конца 1990-х годов количественная протеомика стала технически возможной (Anderson and Anderson, 1998; Sperling, 2001), и ее сочетание с геномикой было представлено как основное решение для лучшего понимания биологии человека (Zivy and de Vienne, 2000). За этим последовали другие технологии -omics, от имагиномики, такие как документирование цепей, имеющих отношение к психиатрии (Artigas et al., 2017) и проект визуализации 100 000 субъектов UK Biobank (Miller et al., 2016) от метаболомики (Beger et al., 2016) до липидомики (Yang and Han, 2016). Вместе с большими когортами, за которыми ведется лонгитюдное наблюдение, такими как проект нейровизуализации болезни Альцгеймера (Weiner et al., 2016), или доступом к электронным медицинским картам, это привело к созданию больших баз данных до такой степени, что основная проблема сегодня состоит не в том, чтобы генерировать эти данные, но для их правильного анализа и разработки действенных прогностических платформ.Такие аналитические подходы включают стратегии обогащения путей и отображение генетической информации в сети белок-белковых взаимодействий.

Искусственный интеллект (ИИ) и глубокое машинное обучение являются последними разработками в наборе аналитических инструментов для обработки этого огромного объема данных (Мак и Пичика, 2018 г.), и они весьма успешно анализируют данные изображений (Гао и др., 2018 г.). ), в выявлении новых химических соединений для открытия лекарств (Besnard et al., 2012) и в повторном назначении лекарств (Gunther et al., 2003). Тем не менее, для прогнозирования результатов, полезных при открытии лекарств для новых целей, ассоциативный характер и отсутствие прозрачности «черного ящика» по-прежнему требует вмешательства экспертов в предметной области, чтобы понять прогнозируемые результаты. Например, экспериментальные исследования и экспертиза предметной области использовались вместе с машинным обучением и теорией информации в рациональном полифармакологическом исследовании новых целей роста аксонов (Al-Ali et al., 2015).

Как показано ниже, мы считаем, что сочетание «больших данных» с аналитическими методами ИИ вместе с подходом «умные данные» для формализации знаний предметной области в подходе количественной системной фармакологии представляет собой мощный подход для преодоления тупика в развитии успешных Терапия ЦНС.

Маятник качнулся назад: открытие лекарства, не зависящего от цели, в 21 веке

В предыдущих разделах освещаются проблемы рационального и селективного открытия лекарственных препаратов для ЦНС. Многие из этих подходов также основывались на использовании традиционных животных моделей для оценки потенциальной клинической эффективности, подходы, которые также подвергались сомнению как надежные индикаторы клинического применения. Чтобы решить проблему эффективной переводимости, были разработаны новые технологии, которые позволяют исследователям гуманизировать доклинические модели, включая клетки IPSC человека, органоиды мозга и трансгенных приматов (см. недавний семинар Национальной академии наук).Однако эти подходы, хотя и перспективные, все еще находятся в стадии разработки, и каждый из них имеет свои особенности. Например, клетки hIPSC, хотя и важны для выяснения биологии нейронов, не имеют специфической нейронной схемы человеческого мозга. Органоиды мозга особенно трудно стандартизировать и имеют чрезвычайно низкую пропускную способность. Трансгенные приматы имеют очень низкую емкость и очень большие сроки.

Что еще более важно, визуализирующие исследования привели к растущему пониманию того, что модуляция нейронных цепей, а не конкретных молекулярных мишеней, может значительно повлиять на шкалы клинической оценки.Действительно, становится все более очевидным, что сложные и «абстрактные» состояния человеческого настроения можно проследить до дисфункции сети мозга. Например, тройная сетевая модель аутизма у людей (Menon, 2011) предполагает, что аберрантная функциональная организация сети значимости (SN), лобно-теменной (FPN) и сети режима по умолчанию (DMN) связана с клинически значимыми состояниями мозга. например, отсутствие точной самооценки (Hogeveen et al., 2018). Примеры других показаний предполагают, что лекарственные вмешательства могут влиять на сети мозга.Например, никотин (Faulkner et al., 2018), ондансетрон (Stern et al., 2019) и экспериментальный агонист a7 nAChR (Barch et al., 2016) иллюстрируют возможность использования этого модальности для обнаружения участия функциональной сети в организме. клиническое испытание.

Интересным событием стало внедрение и развитие подхода «SmartCube», при котором многомерные поведенческие данные автоматически фиксируются у животных после терапевтических вмешательств (Александров и др., 2015). «Сигнатуру», возникающую после введения нового экспериментального препарата, можно сравнить с соответствующей сигнатурой нескольких клинически активных «эталонных соединений».Затем можно использовать этот подход для оптимизации соединения с «антипсихотическими» или «антидепрессантными» свойствами на основе специфического поведения, проанализированного Smart Cube в доклинических условиях. Такая стратегия возможна только на животных моделях в рамках определенного генетического штамма и в строго стандартизированных и автоматизированных условиях, чтобы значительно снизить изменчивость и воспроизводимо обнаружить закономерность, связанную с фармакологией лекарственного средства. Одним из таких примеров, возникающих в результате этого подхода, является SEP-363856, который в настоящее время находится в клинической разработке для лечения шизофрении и психоза при болезни Паркинсона.Будет интересно посмотреть, отразится ли этот подход на более изменчивой популяции пациентов.

Такие методы, как оптогенетика (Zhang and Cohen, 2017) и DREADD (Dobrzanski and Kossut, 2017), позволяют манипулировать активностью нейронных цепей и связывать их с поведенческими результатами в моделях животных. Эти вмешательства в настоящее время запрещены для использования в популяции пациентов, но повторяющиеся подходы к транскраниальной магнитной стимуляции и стимуляции постоянным током в человеческом мозге могут дать представление об активности нейронов и ее связи с клиническими результатами.

Дело о кетамине как новом антидепрессанте

Мощный антидепрессивный эффект малых доз кетамина внутривенно [представленный в качестве анестетика в 1960-х годах (Domino et al., 1965)] был выявлен в клинических испытаниях (Zarate et al., 2006a), в то время как другой модулятор NMDA, мемантин оказался без эффекта (Zarate et al., 2006b). 10 лет спустя точный механизм действия не был идентифицирован, хотя эффекты, выходящие за рамки модуляции NMDA-R, рассматриваются в качестве основного кандидата (Williams and Schatzberg, 2016), но также и модуляция Homer1A (Serchov et al., 2016) и путь mTOR (Ignacio et al., 2016). Как следствие, ряд компаний разрабатывают продукты на основе новых составов (например, интраназальное введение эскетамина от Janssen) и аналогов кетамина или препаратов на основе свойств модуляции NMDA (Biohaven Pharma, Mnemosyne, Naurex, Neuropinc). Будущие клинические испытания покажут, является ли путь NMDA основным фактором антидепрессивного эффекта. Это еще один пример, когда умные клинические наблюдения привели к открытию совершенно нового пути лечения большой депрессии, по существу, в отсутствие рациональной теории.Действительно, FDA недавно одобрило использование эскетамина (Spravato TM ) для лечения резистентной депрессии.

Количественная системная фармакология как фенотипический анализ

Мы предлагаем использовать количественную системную фармакологию (QSP), основанную на сложных и клинически откалиброванных компьютерных моделях нейронных цепей человека, в качестве основного нового инструмента, который также может включать в себя новые экспериментальные технологии, находящиеся в разработке, упомянутые выше. Технические описания платформы QSP широко публиковались (Spiros et al., 2010; Geerts et al., 2012, 2013b), здесь мы даем только обзор подхода QSP с акцентом на приложения по всему спектру открытия лекарств (см. рис. 2).

Рисунок 2. Интеграция основанной на механизмах модели QSP в проекты по поиску и разработке лекарств для ЦНС. Хорошо проверенные модели QSP могут помочь не только в идентификации, но и в проверке новых и мощных мишеней, которые могут восстановить дисфункцию нейронных цепей, могут поддержать рационально спланированные кампании MedChem и помочь выбрать лучшего клинического кандидата (средний ряд).Экспериментальная работа (нижний ряд) включает тестирование лекарств в гетерологичных клеточных системах, проведение кампании MedChem с упором на синтез многоцелевых соединений и изучение проникновения в мозг и ADME-Tox на доклинических моделях животных. Дизайн клинических испытаний (средний ряд) может быть поддержан Hyman (2014a) для определения оптимальной дозы, (Geerts, 2009) для изучения влияния препарата на неинвазивные биомаркеры и (Hyman, 2008) для выявления негативных фармакодинамических взаимодействий между новым лекарством и комедиации, генотипы и болезненные состояния путем моделирования виртуальных пациентов.В случае AD в качестве примера (верхний ряд) такой проект может быть применен к разработке препарата, который устраняет как симптоматические когнитивные, так и нейропсихиатрические симптомы, за которыми следуют биомаркеры, связанные с активностью областей мозга, такие как ЭЭГ и BOLDfMRI, и влияние влияния тау, амилоидного статуса, комедикации и генотипа АРОЕ на дозозависимую реакцию нового исследуемого препарата.

По сути, платформа имитирует характеристики возбуждения биофизически реалистичной нейронной сети, которая объединяет физико-химические и физиологические данные из доклинических моделей и изображений, функциональной геномики и данных патологоанатомического исследования пациентов.Платформа использует биофизические расчеты мембранного потенциала Ходжкина-Хаксли нейронных сетей, которые модулируются различными цепями нейротрансмиттеров. Это позволяет отображать мишени одобренных препаратов, действующих на ЦНС. Общие функциональные генотипы могут быть реализованы с помощью исследований изображений человека (Spiros and Geerts, 2012). Патологическое состояние вводится с использованием изображений и исследований биомаркеров, которые отличают пациентов от здоровых субъектов. Это позволяет подходу выйти за рамки реализации патологии в доклинических моделях животных, где обычно моделируется только один аспект, например, с трансгенными животными.Модель дополнительно откалибрована путем имитации всех доступных в настоящее время исторических испытаний с большим количеством лекарств и оптимизации результатов с фактическими зарегистрированными клиническими значениями. Модель конкуренции рецепторов имитирует конкуренцию между терапевтическими агентами и эндогенными нейротрансмиттерами на основе их сродства к пре- и постсинаптическим рецепторам и интегрирована с моделью пресинаптической физиологии в отношении облегчения/угнетения высвобождения синаптических пузырьков и отрицательной обратной связи пресинаптических ауторецепторов (Spiros). и другие., 2010). Этот модуль позволяет рассчитать концентрации функциональных свободных интрасинаптических активных фрагментов лекарственного средства, полученные из исследований ПЭТ-визуализации, путем корректировки концентрации лекарств в соответствии с наблюдаемым смещением индикатора ПЭТ. Затем изменения уровня активации постсинаптических рецепторов преобразуются в соответствующие изменения проводимости потенциалзависимых ионных каналов путем оптимизации корреляции выходных данных модели с клиническими данными. В некоторых случаях платформа могла делать проспективные слепые и правильные прогнозы результатов клинических испытаний.

Применение QSP при поиске лекарств будет подробно рассмотрено в следующем разделе, но, по сути, оно начнется с обратного проектирования платформы для определения проверенного профиля «бережливого» целевого продукта для кампании по лекарственной химии. Молекулярное моделирование и другие подходы к большим данным можно использовать для ускорения и поддержки части MedChem. Анализы гетерологичных клеточных систем in vitro с этими человеческими мишенями будут разработаны в качестве первоочередного скрининга лекарств-кандидатов с быстрым циклом обратной связи для нового этапа медицинской химии.Наиболее многообещающие кандидаты будут протестированы в ходе более обширного скрининга на большое количество дополнительных мишеней, чтобы завершить их полный фармакологический профиль.

Стратегия, основанная на QSP, существенно дополнит доклинические модели эффективности in vivo для принятия решений «годен/нет» путем «экстраполяции» часто существенной патологии животных на ситуацию человека в соответствующем пространственно-временном контексте. Тем не менее, модели на животных по-прежнему необходимы для подтверждения вовлечения центральной мишени и обязательных исследований, связанных с ADME-Tox, а в некоторых случаях и для изучения фармакодинамического эффекта выбранного кандидата на dug на «соответствующей» модели заболевания.В любом случае это могло бы существенно сократить потребность в исследованиях на животных, ускорить процесс открытия лекарств и снизить затраты.

Стоит учитывать фундаментальное различие между этим подходом, основанным на предметной области, и методами искусственного интеллекта/машинного обучения (AI/ML) на основе данных (Geerts et al., 2016a, 2017). Подходы машинного обучения очень хороши для целей классификации и распознавания образов в больших наборах данных, но они требуют высококачественных обучающих наборов и не включают предыдущие знания предметной области.Для новых целей в поиске лекарств, где данных мало или вообще нет, а фармацевтические компании учатся «на лету», они менее полезны. Алгоритмы в основном представляют собой черный ящик и не основаны на биологическом понимании. Более того, в лучшем случае они могут получить корреляции, но не могут ответить на очень конкретные вопросы, такие как «насколько мне нужно модулировать этот путь, чтобы иметь надлежащий баланс между эффективностью и побочными эффектами?» или «Какова оптимальная доза моего препарата, воздействующая на эту новую цель?»

Напротив, поскольку QSP основан на формализованном и количественном опыте в предметной области и знаниях об основных биологических процессах, он может легче прогнозировать результаты без необходимости «обучающих» наборов, которые включают эти новые цели, и поэтому его легче обобщать по сравнению с ИИ. процессы.Например, платформа QSP слепо и правильно предсказала неожиданный клинический результат прокогнитивного препарата 5-HT4, действующего на новую мишень, и смогла определить трансляционное несоответствие между людьми и моделями грызунов (Timothy et al., 2013). в отсутствие каких-либо клинических «тренировочных» данных по этой новой мишени. В то же время моделирование показало, что резервное соединение с другим фармакологическим профилем будет иметь лучший клинический результат. Вполне возможно, что будущие разработки в области искусственного интеллекта и машинного обучения могут сочетать биологические идеи, полученные в публикациях посредством обработки естественного языка, с клиническими данными из электронных медицинских карт, чтобы генерировать прогнозы еще непроверенных клинических целей.

Доклинические применения

Проверка целей

Quantitative Systems Pharmacology позволяет не только возможно идентифицировать новый профиль целевого продукта, но и в определенной степени валидировать, что преимущественно определяет результат конкретного клинического масштаба, который будет использоваться при открытии лекарств посредством «обратного инжиниринга». В рамках хорошо проверенной компьютерной модели систематический поиск всех биологических процессов и их вклада в изменение фенотипа (например, обращение клинически откалиброванных эмерджентных свойств из патологического в нормальное состояние), — по сути, анализ чувствительности — может выявить ключевые пути и мишени для новых лекарств.Например, при использовании этого подхода (Geerts et al., 2015b) было обнаружено, что главными биологическими процессами, характеризующими пациентов, реагирующих на илоперидон, недавно одобренный антипсихотический препарат, является фактор связи между корковым D4-R и рецептором AMPA в соответствии с SNP, обнаруженный в гене GRIA4 при традиционном анализе PGX (Lavedan et al., 2008). В том же духе обширный анализ всех комбинаций биологических процессов в модели, возможно, может выявить синергизм профиля полипрагмазии.

Другой пример иллюстрирует способность QSP идентифицировать новую нейронную цепь, которая может управлять более сложным клиническим фенотипом, таким как психоз. При использовании усовершенствованной компьютерной модели закрытой корково-стриарно-таламокортикальной петли (Spiros et al., 2017) с патологией шизофрении, полученной в исследованиях с использованием изображений человека, изменения в динамике возбуждения таламического ретикулярного ядра лучше всего коррелировали с клиническим антипсихотическим эффектом большое количество препаратов. Эта область стратегически расположена между таламусом и корой, контролирует поток информации в этом критическом узле замкнутой петли и была идентифицирована как критический эндофенотип нейронов при нарушениях развития нервной системы (Krol et al., 2018). Недавние исследования с использованием ЭЭГ/МЭГ определили, что эта область имеет решающее значение для механизмов веретена (Piantoni et al., 2016), которые дисфункциональны при шизофрении. В принципе, это может привести не только к идентификации новых мишеней, но и к их подтверждению в нейронной цепи, которая необходима для психиатрических симптомов.

Существенным ограничением нашего подхода QSP, однако, является ограничение мишенями, для которых имеется достаточно биологических знаний. В то время как иногда современные проекты по открытию лекарств начинаются с ограниченного объема знаний (обычно это корреляция, основанная на генетической информации), подход QSP, основанный на механизме, требует более сложных биологических данных о типе клеток, конкретной нейронной цепи, внутриклеточном пути или субстратах.Это ограничивает пространство возможных целей, но имеет то преимущество, что выбранные цели обладают гораздо более широкими биологическими знаниями и, возможно, более высокими шансами на успех.

Получение практических знаний из доклинических экспериментов hIPSC

Чтобы смягчить трансляционное несоответствие между доклиническими моделями грызунов и пациентом-человеком, дифференцированные нейроны hIPSC или органоиды мозга становятся все более популярными в качестве инструментов для открытия лекарств. Например, с помощью расширенного транскриптомного анализа воздействия лекарств на клетки hIPSC человека был идентифицирован ряд лекарств, которые возвращали «шизофреническую» сигнатуру к норме, что позволило исследовать совершенно новые пути лечения (Readhead et al., 2018).

Хотя этот пример основан в основном на транскриптомных показаниях, другие, более функциональные экспериментальные показания, такие как электрофизиологические исследования многоэлектродных решеток (MEA), могут сообщать о более тонких нарушениях и более поддаются механическому моделированию. Влияние терапевтических вмешательств на нейральные клетки-предшественники пациентов или изменение электрофизиологических свойств в связи с заболеванием можно изучать с помощью мультиэлектродных решеток (Hondebrink et al., 2017). В принципе, модель in silico такой экспериментальной установки может быть разработана для проведения систематического поиска модификаций потенциалзависимых ионных каналов для воспроизведения экспериментального фенотипа, отдавая приоритет списку возможных гипотез, которые можно проверить экспериментально. . Это может привести к новым целям и биологическим открытиям (рис. 3).

Рисунок 3. In silico Перевод экспериментов с клеточной культурой hIPSC в in vivo «Гуманизированная» ситуация.Эксперименты с использованием различных модальностей (электрофизиология, биохимические исследования, транскриптомика) ограничиваются вопросами статуса дифференцировки. QSP в принципе может экстраполировать результаты этих экспериментов, «добавив» недостающие ключевые биологические процессы, присутствующие в клетках человека. Интерпретация провокационных экспериментов (фармакологических или генетических) может быть улучшена за счет моделирования лежащей в основе биологии, основанной на знаниях. Наконец, эти результаты могут быть интегрированы в модель нейронной цепи, которая ближе к клиническим масштабам.

Компьютерный синтез рациональной полипрагмазии

Начиная с описанного выше «идеального» худощавого профиля, можно использовать различные подходы для создания химических структур с желаемой полипрагмазией. Один из таких подходов основан на определении химических структур, которые действуют на отдельные мишени, с помощью поиска в химических базах данных с последующим поиском общих фармакофоров молекул, действующих на разные мишени, и разработкой химического «шаблона», который может послужить началом для кампании медицинской химии.Другие подходы используют аналитику больших данных и искусственный интеллект или глубокое обучение для прогнозирования химических структур с четко определенным многоцелевым профилем (Besnard et al., 2012).

После того, как этот идеальный профиль создан и кампания по лекарственной химии начата, возникает потребность в «анализе», который может проверять профили новых потенциальных клиентов, выходящих из такой программы. Поскольку эти соединения нацелены на изменение свойств нейронных цепей, а не на отдельные мишени, нельзя использовать модели клеточных культур, такие как hIPSC.Вместо использования дорогих и низкопроизводительных животных моделей, в принципе, хорошо проверенная платформа QSP может играть важную роль в качестве инструмента in silico для определения приоритетов различных потенциальных отведений на основе их фармакологических свойств, полученных в результате индивидуальных анализов мишеней у человека (Geerts). и Кеннис, 2014). Это ускорит выбор лучшего клинического кандидата и обеспечит более высокий уровень переводимости.

В качестве отличного применения такого рационального подхода к полифармацевтике при болезни Альцгеймера стратегия сочетания прокогнитивной фармакологии с мишенью, модифицирующей болезнь, существенно снизит риск клинического развития, используя краткосрочные (6 месяцев) клинические испытания для симптоматического лечения. улучшение, получение разрешения на продажу, а затем проведение долгосрочных клинических исследований (2–3 года) для подтверждения свойств, модифицирующих заболевание, для изменения этикетки.

Клиническое применение

Идентификация биомаркеров целевого взаимодействия в человеческих популяциях

Серьезной проблемой на ранних стадиях клинической разработки является возможность оценить степень вовлечения функциональной мишени в исследование фазы I со здоровыми добровольцами. В некоторых случаях индикаторы ПЭТ-визуализации разрабатываются вместе с терапевтическим соединением для оценки степени оккупации рецептора, или профиль целевого продукта включает мишень, для которой уже имеется клинически одобренный индикатор ПЭТ.

Если эти индикаторы недоступны, можно использовать функциональные неинвазивные биомаркеры, такие как ЭЭГ и BOLDfMRI, как описано выше в разделе «Маятник качается назад: открытие таргетагностического лекарства в 21 веке». Поскольку они основаны на активности нейронных цепей, они очень хорошо согласуются с концепцией моделирования QSP. Действительно, были разработаны сложные компьютерные модели для моделирования как состояния покоя (Rosen et al., 2018), так и вызванных ответов ЭЭГ (Moxon et al., 2003), и их можно расширить, включив в них влияние фармакологических вмешательств, влияющих на динамику мембранного потенциала, таких как те, что ниже мембранных рецепторов, связанных с G-белками (GPCR).Точно так же BOLDfMRI на основе вокселей может быть смоделирован на основе возбуждения нейронных цепей (Sotero and Trujillo-Barreto, 2007). Дополнительным преимуществом QSP является то, что эти наблюдения у здоровых добровольцев можно экстраполировать « in silico » на патологическую ситуацию.

Определение лучшей популяции пациентов для исследуемого препарата

Поскольку платформа QSP основана на биологии человеческого мозга, можно исследовать различные клинические признаки или болезненные состояния, чтобы определить наиболее восприимчивую популяцию пациентов.Например, прокогнитивные вмешательства, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, могут применяться либо для облегчения симптомов при деменции (Roberts et al., 2012), либо для когнитивных нарушений при шизофрении (Geerts et al., 2013a, 2015a). При БА эти препараты можно тестировать в качестве основного вмешательства, но их эффективность может зависеть от нагрузки β-амилоидом, в то время как при шизофрении их следует назначать в качестве аугментационной терапии с нейролептиками, чтобы обеспечить эффективность при психотических симптомах.Поскольку многие нейролептики имеют богатую фармакологию, взаимодействия PD-PD могут значительно повлиять на клинический исход, как показано выше в разделе «Высокоселективные препараты при расстройствах ЦНС».

В другом примере амилоидная нагрузка на исходном уровне может влиять на когнитивные показания вмешательств, снижающих уровень амилоида (Geerts et al., 2018b). Это связано с тем, что более короткие формы Aβ имеют дозозависимую реакцию, при которой они являются преимущественно нейростимулирующими, в то время как более длинные формы Aβ снижают нейротрансмиссию глутамата независимо от дозы.Эти нелинейные эффекты, впервые обнаруженные в доклинических исследованиях, вероятно, активны у пациентов-людей, поскольку они необходимы для объяснения трех различных наборов клинических данных. Эти симуляции предполагают, что вмешательства, снижающие уровень амилоида, улучшают когнитивные функции только у пациентов с высоким исходным уровнем амилоида, в то время как они снижают когнитивные способности у субъектов с низким или нулевым уровнем амилоида.

Идентификация негативных фармакодинамических взаимодействий

В клинических исследованиях ЦНС, а также в клинической практике полипрагмазия является скорее правилом, чем исключением.Например, пациентов с БА часто лечат ингибиторами ацетилхолинэстеразы и ингибитором NMDA мемантином, но часто добавляют дополнительные сопутствующие препараты, действующие на ЦНС, при этом примерно 40% пациентов принимают антидепрессанты, а 20% пациентов с БА принимают нейролептики для лечения поведенческих нарушений, таких как возбуждение. (Клаг и др., 2016). В настоящее время действуют руководящие принципы для взаимодействий PK-PK, когда одно лекарство влияет на метаболизм других лекарств или когда конкретный генотип метаболизирующих ферментов определяет индивидуальную дозу лекарства.Однако часто сложные фармакодинамические взаимодействия (ФД-ФД) с новыми методами лечения недостаточно хорошо изучены, что, скорее всего, приводит к далеко не оптимальной парадигме лечения. Например, применение препаратов с прямой или непрямой антихолинергической активностью приводит к более высокому риску развития болезни Альцгеймера (Gray et al., 2015; Risacher et al., 2016), а полипрагмазия связана с более низкими когнитивными способностями (Lau et al. , 2011).

Поскольку платформа QSP включает в себя мишени всех препаратов, действующих на ЦНС, вместе с модулем моделирования, который — в случае нейролептиков — рассчитывает уровень функционального взаимодействия с мишенями на основе ПЭТ-изображения, влияние этих сопутствующих препаратов на дозозависимую реакцию новый исследовательский препарат можно предсказать.

Аналогичным образом, визуализирующие исследования смещения индикатора документируют влияние распространенных вариантов, таких как COMTVal156Met (Slifstein et al., 2008) или 5-HTTLPR rs23351 (Fisher et al., 2012), на динамику дофамина, норадреналина и серотонина и могут быть явно моделируется как изменение периода полураспада нейротрансмиттера. Эти генотипы могут влиять на дозозависимую реакцию нового препарата на когнитивный исход сложным нелинейным образом. Наличие этой информации на раннем этапе позволило бы либо изменить критерии исключения-включения, либо, по крайней мере, стратифицировать пациентов по разным группам лечения, что, возможно, привело бы к более высокой вероятности успеха.

Анализ клинических испытаний на уровне одного пациента

Апостериорный анализ неудачных клинических испытаний в основном основан на статистическом анализе с использованием подгрупп пациентов, часто на основе дискретных характеристик, таких как возраст и пол, количество сопутствующих препаратов, класс сопутствующих препаратов или отдельные генотипы, такие как АРОЕ. Этот подход, хотя и необходим для достижения достаточной мощности, не принимает во внимание индивидуальные особенности пациента, например, характер каждого сопутствующего лечения (не все нейролептики или бензодиазепины одинаковы) или их дозы.Кроме того, комбинации сопутствующих препаратов (например, антидепрессантов с нейролептиками) часто имеют нелинейные взаимодействия, которые сильно зависят от природы и дозы препаратов (Geerts et al., 2018a). Другие искажающие факторы, которые, как удобно считать, не оказывают влияния, включают комбинации генотипов. Например, существует 27 возможных комбинаций трех распространенных вариантов APOE, COMTVal156Met и 5-HTTLPR rs 23351, которые по-разному влияют на когнитивное считывание.

Мы утверждаем, что разработка индивидуальных моделей QSP для каждого пациента («виртуальные пациенты») с их уникальными лекарствами и профилем генотипа является мощным способом извлечения дополнительной информации из этих постфактум анализов.Даже при «неудачных» испытаниях (как и в большинстве случаев) всегда есть доля «респондеров», и исследования этих индивидуальных ответов могут прояснить специфические взаимодействия между препаратом и патологией. Этот уровень детализации позволяет идентифицировать тонкие различия, часто имеющие серьезные последствия, и может привести к лучшему пониманию взаимодействия исследуемого препарата с уникальной биологией пациента.

Объединение фармакотерапии с поведенческой терапией

Наконец, сочетание когнитивно-поведенческой терапии и повторяющейся транскраниальной стимуляции (rTMS) можно оптимизировать с помощью моделирования QSP.Хотя такой подход в настоящее время тестируется при заболеваниях ЦНС с умеренным успехом (Nguyen et al., 2017), остаются проблемы с определением оптимальных условий для такой комбинированной терапии. Вполне возможно, что подходящая синхронизированная комбинация с правильной фармакотерапией может быть синергетической из-за возможного праймирования лекарством соответствующих внутриклеточных путей, которые используются при поведенческом вмешательстве. Например, математическая модель, основанная на внутриклеточной активации ERK- и путь на основе цГМФ, воздействующий на глутаматергический синапс, учитывает временные отношения между стимулирующими импульсами и «примированием» внутриклеточных путей, в данном случае увеличение цГМФ после ингибирования ФДЭ9 (Smolen et al., 2014). Было показано, что эта модель правильно предсказывает изменение LTP с использованием разного времени стимулирующих импульсов в экспериментальной модели Aplysia (Zhang et al., 2011). Фармакологическая модуляция уровней активации связанных с G-белком рецепторов, приводящая к внутриклеточным вторичным мессенджерам, таким как цАМФ, или ингибирование фосфодиэстераз, может воздействовать на нижележащие белки, такие как потенциалзависимые или лигандзависимые ионные каналы, либо непосредственно посредством фосфорилирования, либо посредством модификации синтеза белка и, следовательно, модулировать динамику потенциала действия, повышать нейропластичность и клинические когнитивные результаты.В определенном смысле четко определенные когнитивные стимулы у людей действительно имеют сходство с электрической стимуляцией в доклинических моделях долговременной потенциации (ДП). В качестве другого примера можно привести программу Reset-O, ​​цифровую терапию в сочетании со стандартной наркологической терапией при злоупотреблении психоактивными веществами (Ben-Zeev et al., 2016). Таким образом, усовершенствованное моделирование гуманизированных цепей на основе механизма QSP может, в принципе, оптимизировать сроки комбинированной терапии на основе фармакокинетического профиля и влияния нового препарата на запуск внутриклеточных путей.

Подходы, модифицирующие болезнь

До сих пор обсуждение было сосредоточено на восстановлении гомеостаза нейронной цепи для достижения клинически значимого результата. Однако недавние научно-исследовательские проекты по нейродегенеративным заболеваниям сосредоточены на решении ключевых патологических процессов, таких как динамика β-амилоида или патология тау при БА или α-синуклеин при БП. Несмотря на сильное генетическое обоснование некоторых из этих целей, существует множество проблем, о чем свидетельствует неудача нескольких клинических испытаний, упомянутых ранее.

Например, сложная биология β-амилоидного пептида с нейропротекторной нелинейной дозозависимой реакцией для более коротких форм и нейротоксической ролью для более длинных изоформ (Geerts et al., 2018b), а также различия в амилоидной нагрузке между доклиническими животными. модели и человеческая ситуация являются движущими силами трансляционного разрыва. Другая проблема связана с большим количеством сопутствующих заболеваний, связанных со старением мозга. Третье соображение заключается в многомасштабном характере процессов вместе с временными масштабами, ведущими от патологических изменений к когнитивному результату, который сам по себе управляется активацией нейронов взаимодействующих областей мозга.Это подчеркивает сложность экстраполяции временных и пространственных масштабов доклинической модели животных на пациентов-людей.

Эти соображения указывают на необходимость более широкого понимания этих многомерных процессов, их взаимосвязей, возможности количественной оценки этих свойств и их конечного влияния на активность нейронов. Компьютерное моделирование может быть инструментом для решения некоторых из этих проблем.

Новые реализации биологии астроцитов и микроглии могут расширить существующий подход, основанный на электрофизиологии, например, путем моделирования роли микроглии в очищении неправильно свернутых амилоидных и тау-белков или в секреции различных цитокинов, влияющих на физиологию нейронов (Edelstein-keshet and Spiros, 2002).Астроциты могут влиять на гомеостаз нейротрансмиттеров, влияя на поглощение и синтез ключевых нейротрансмиттеров, таких как глутамат.

Моделирование внутриклеточных процессов, которые регулируют посттрансляционные модификации ключевых белков, таких как тау-белок (Stepanov et al., 2018), необходимо связать с модификациями мембранных белков, которые регулируют динамику мембранного потенциала. Например, параметры модели могут быть ограничены путем сравнения ожидаемых результатов с «отпечатками пальцев» тау-молекул, такими как фосфорилирование в определенных местах, обнаруживаемых в биологических жидкостях.Многомасштабное моделирование включает не только ферментативные процессы, но и регуляцию генов, каждый из которых имеет соответствующую временную динамику. В то время как фундаментальная биология будет основываться на доклинических данных в клеточных системах и моделях трансгенных мышей, платформа QSP может использоваться для масштабирования прогнозов в случае патологии человека. Это особенно важно как для пространственного, так и для временного прогрессирования патологии (измеряется с помощью ПЭТ и клинической траектории). Это иллюстрирует различные уровни биомаркеров, которые можно использовать для ограничения и проверки модели.

Например, имеется достаточно доклинических данных для разработки платформы QSP пространственной прогрессии тау путем объединения процессов секреции во внеклеточном пространстве, последующего захвата афферентным нейроном, аксонального транспорта по отросткам нейронов и прогрессивного превращения мономерного тау в более крупные агрегаты. . В то же время можно моделировать взаимодействие модифицированного тау-белка и мембранных белков, особенно потенциалзависимых ионных каналов (Hall et al., 2015), что приводит к изменениям в возбудимости мембраны, динамике возбуждения и, наконец, к поведенческим результатам.Объединение этих процессов вместе с пространственным прогрессированием, измеренным с помощью тау-ПЭТ, в конечном итоге может создать модель, которая объясняет прогрессирование заболевания и способна начать учитывать изменчивость популяций пациентов в их клиническом фенотипе.

Обсуждение и заключение

Открытие лекарств с упором на нейронную схему

В этом отчете представлена ​​новая парадигма открытия и разработки лекарств, основанная на передовом компьютерном моделировании, дополненном данными, полученными в результате ограниченного количества доклинических исследований.По сути, стратегия состоит в том, чтобы сократить использование доклинических моделей эффективности на животных с помощью передового гуманизированного и эмпирически обоснованного компьютерного моделирования в надежде увеличить вероятность клинического успеха. Подходы, изложенные в этой статье, значительно сократят использование дорогостоящих животных и сократят как сроки, так и ресурсы для выбора лучшего клинического кандидата.

Хотя представленный здесь подход не является «слепым» фенотипическим анализом, поскольку он основан на сложной взаимодействующей сети хорошо известных нейронных и биохимических цепей, он позволяет проводить поиск возможных комбинаций, которые могут значительно синергизировать для реверсии патологического фенотипа в целенезависимый способ.Фактически, платформа направлена ​​на преднамеренный поиск полифармакологического профиля с известными мишенями для устранения различных патологических дисбалансов в соответствующих цепях и сетях. Это устраняет необходимость начинать дорогостоящие исследования по идентификации мишеней в других клеточных или животных реализациях фенотипических анализов и открывает новые возможности для терапевтических инноваций.

Основным отличием от подхода к открытию лекарств на основе животных является возможность перевода гуманизированной компьютерной модели, поскольку она будет тщательно откалибрована с использованием исторических ретроспективных данных и проверена с помощью другого набора исторических клинических данных.В некоторых случаях такая модель QSP смогла проспективно и правильно предсказать клинические исходы при шизофрении и БА, которые отличались от доклинических предсказаний на животных. Такая тесная взаимосвязь является важным критерием для любого фенотипического анализа. Кроме того, платформа широко использует неинвазивные и клинические биомаркеры, характеризующие патологию или действие лекарств.

Акцент компьютерного моделирования на электрофизиологических сигнатурах нейронных активирующих сетей соответствует повышенному вниманию к классам симптомов (Cohen et al., 2017), которые являются перекрестно-диагностическими (Kas et al., 2019) и более тесно и механистически связаны с лежащими в основе нейробиологическими процессами. Биологические процессы, лежащие в основе этих классов симптомов, можно исследовать с помощью неинвазивных методов, таких как ЭЭГ и МРТ. Способность компьютерной модели имитировать эти результаты добавляет уровень переводимости этой новой парадигме.

Использование компьютерной модели для запуска процесса разработки лекарств обеспечивает плавную интеграцию с другими подходами к моделированию, используемыми на этапе разработки и являющимися ключом к успеху проекта, такими как SimCYP (физиологическое фармакокинетическое моделирование).Фактически, такая органическая интеграция позволяет также проводить более мощную фазу калибровки и проверки, основанную на клинических результатах отдельных пациентов, поскольку она учитывает профили PK и транспорт крови-мозга. Возможность разработки индивидуальных компьютерных моделей для пациентов с разными генотипами, сопутствующими лекарственными препаратами и статусом заболевания может быть очень полезной даже на ранних стадиях открытия лекарств, поскольку она позволяет идентифицировать резервные кандидаты, которые могут быть адаптированы для другого заболевания. популяция пациентов.

Ограничения этого подхода

В первую очередь это ограниченная комплектация модели; многие другие биологические процессы или области мозга не включены. Напротив, животные модели имеют полную биологию мозга, но некоторые из этих процессов могут быть несущественными или сильно отличаться от человеческой ситуации. Таким образом, необходимо найти компромисс между сосредоточением внимания на ключевых процессах, связанных с болезнями человека, и включением биологии, которая может иметь ограниченный вклад в глобальные результаты.В этом отношении тщательная проверка баз данных фенотипов (включая биомаркеры) может помочь в определении приоритетов ключевых цепей, которые определяют клинически значимый результат (например, нейросхемы измерения RDOC). Кроме того, есть надежда, что эти модели компьютеров в будущем будут значительно расширены, учитывая доступность увеличенной мощности компьютера и объема памяти.

Во-вторых, подход в значительной степени опирается на экстраполяцию фармакологии in vitro с использованием искусственных клеточных систем на «гуманизированную» ситуацию in vivo .Хотя это в некоторой степени также является проблемой для более традиционного процесса разработки лекарств на основе животных, его можно в некоторой степени смягчить за счет использования клеток hIPSC, полученных от пациентов.

В-третьих, компьютерная модель основана на фактических знаниях и не может учитывать мишени и пути, которые еще предстоит открыть и которые важны для клинического фенотипа. В связи с этим новые результаты крупных исследований GWAS могут определить пути, которым необходимо отдать приоритет для моделирования в будущих итерациях.

В-четвертых, и это наиболее важно, уникальная валидация этого подхода зависит от наличия клинических данных прошлых испытаний, особенно на индивидуальной основе. Хотя эти наборы данных становятся все более доступными для других показаний, многие компании в области ЦНС неохотно предоставляют информацию о своих интервенционных исследованиях. Это важнейшая предпосылка, и, хотя с использованием опубликованных средних групповых данных был достигнут определенный прогресс, как и в моделях QSP текущего поколения, имеются значительные возможности для улучшения.

Мы признаем, что этот подход представляет собой фундаментальный сдвиг парадигмы по сравнению с более традиционной стратегией открытия лекарств на животной основе. Однако стало совершенно ясно, что неоднократные неудачи на поздних стадиях привели к усилению потребности в инновационных подходах. Эта новая парадигма фокусируется на данных и знаниях, а не на животных моделях или химии, как на наиболее важных активах в фармацевтических открытиях и разработках. Более того, там, где существует заслуживающая внимания нехватка лекарств для лечения неврологических расстройств, возможно, что подходы, изложенные в этой статье, могут также распространяться на лекарства, эффективные и для лечения этих состояний.Ряд стартапов (например, Numedii, Benevolent AI, Berg Pharma) используют подходы искусственного интеллекта и глубокого обучения для определения новых целей для открытия лекарств — хотя пока не при расстройствах ЦНС —; однако им все еще необходимо «подтвердить» свои цели на животных моделях в качестве ключевого перехода к клиническим испытаниям.

Подход вписывается в более широкую концепцию цифровизации фармацевтического предприятия, возглавляемую такими технологическими компаниями, как Calico и Verily (Google Alphabet), 23andMe и другими.Мы верим, что с правильным программным обеспечением и подходом к моделированию эти компании в конечном итоге добьются большего успеха.

Таким образом, передовое компьютерное механистическое моделирование, представленное здесь, представляет собой мощный инструмент для интеграции большого объема знаний (как базовой, так и клинической информации) в действенную платформу, которая дает возможность решать ключевые вопросы, связанные с открытием лекарств для ЦНС и спектра развития и которые, как мы надеемся, могут улучшить результаты лекарств для лечения спектра расстройств ЦНС.

Доступность данных

Для этого исследования наборы данных не создавались и не анализировались.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

HG был вдохновлен своим наставником доктором Полом Янссеном, который скончался в 2003 году, но был движущей силой концепции фенотипического открытия лекарств.

Сноски

Ссылки

Абифадель М., Варрет М., Рабес Дж. П., Аллард Д., Угеррам К., Девильерс М. и соавт. (2003). Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию. Нац. Жене. 34, 154–156. дои: 10.1038/ng1161

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Аль-Али, Х., Lee, D.H., Danzi, M.C., Nassif, H., Gautam, P., and Wennerberg, K. (2015). Рациональная полифармакология: систематическое выявление и привлечение нескольких мишеней для лекарств для стимулирования роста аксонов. ACS Хим. биол. 10, 1939–1951. doi: 10.1021/acschembio.5b00289

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Александров В., Бруннер Д., Ханания Т. и Лихи Э. (2015). Высокопроизводительный анализ поведения для обнаружения наркотиков. евро. Дж. Фармакол. 750, 82–89.doi: 10.1016/j.ejphar.2014.11.047

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Artigas, F., Schenker, E., Celada, P., Spedding, M., Llado-Pelfort, L., Jurado, N., et al. (2017). Определение мозговых цепей, участвующих в психических расстройствах: IMI-NEWMEDS. Нац. Преподобный Друг Дисков. 16, 1–2. doi: 10.1038/nrd.2016.205

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Барч Д.М., Мардер С.Р., Хармс М.П., ​​Ярског Л.F., Buchanan, R.W., Cronenwett, W., et al. (2016). Связанные с заданием ответы фМРТ на частичный агонист никотиновых рецепторов ацетилхолина при шизофрении: рандомизированное исследование. Прогр. Нейро-Психофармакол. биол. Психиатрия 71, 66–75. doi: 10.1016/j.pnpbp.2016.06.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бегер, Р. Д., Данн, В., Шмидт, М. А., Гросс, С. С., Кирван, Дж. А., и Касканте, М. (2016). Метаболомика обеспечивает точную медицину: «белая книга, взгляд сообщества». Метаболомика 12:149. doi: 10.1007/s11306-016-1094-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бен-Зеев, Д., Шерер, Э. А., Готлиб, Дж. Д., Ротонди, А. Дж., Брюнет, М. Ф., Ахтис, Э. Д., и соавт. (2016). mHealth для шизофрении: вовлечение пациента в вмешательство по мобильному телефону после выписки из больницы. JMIR Психическое здоровье 3:e34. doi: 10.2196/mental.6348

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бенар, Дж., Ruda, G.F., Setola, V., Abecassis, K., Rodriguiz, R.M., Huang, X.P., et al. (2012). Автоматизированный дизайн лигандов по полифармакологическим профилям. Природа 492, 215–220. doi: 10.1038/nature11691

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Карлссон, А. (1959). Обнаружение и анализ дофамина. Фармакол. Ред. 11, 300–304.

Академия Google

Карлссон, А., и Вальдек, Б. (1958). Флуориметрический метод определения дофамина (3-гидрокситирамина). Acta Physiol. Сканд. 44, 293–298. doi: 10.1111/j.1748-1716.1958.tb01628.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Clague, F., Mercer, S.W., McLean, G., Reynish, E., and Guthrie, B. (2016). Сопутствующая патология и полипрагмазия у людей с деменцией: результаты крупного популяционного поперечного анализа данных первичной медико-санитарной помощи. Возраст Старение 46, 33–39. doi: 10.1093/старение/afw176

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кордер, Э.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., et al. (1993). Доза гена аллеля 4 типа аполипопротеина Е и риск развития болезни Альцгеймера в семьях с поздним началом. Наука 261, 921–923. doi: 10.1126/science.8346443

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Каммингс, Дж. Л., Морсторф, Т., и Чжун, К. (2014). Процесс разработки лекарств от болезни Альцгеймера: мало кандидатов, частые неудачи. Альцгеймер Res.тер. 6:37. дои: 10.1186/alzrt269

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Диас, К.С., Шайвиц, А.Дж., Вассерман, С.М., Смит, Б.П., Гао, Б., Столман, Д.С., и соавт. (2012). Влияние AMG 145 на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности: результаты 2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 1 с возрастающей дозой у здоровых добровольцев и субъектов с гиперхолестеринемией, принимающих статины. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 60, 1888–1898 гг.doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.986

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домино, Э. Ф., Ходофф, П., и Корссен, Г. (1965). Фармакологические эффекты Ci-581, нового диссоциативного анестетика, у человека. клин. Фармакол. тер. 6, 279–291. дои: 10.1002/cpt196563279

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дрюс, Дж. (1995). Намерение и совпадение в фармацевтическом открытии. Воздействие биотехнологии. Arzneimittel-Forschung 45, 934–939.

Реферат PubMed | Академия Google

Фолкнер, П., Гахремани, Д. Г., Тиндейл, Р. Ф., Патерсон, Н. Э., Кокс, К., Гиндер, Н., и соавт. (2018). Нейронная основа вызванного курением облегчения тяги и негативного аффекта: вклад никотина. Наркоман. биол. doi: 10.1111/adb.12679 [Epub перед печатью].

Полнотекстовая перекрестная ссылка | PubMed Резюме | Академия Google

Фишер, П. М., Холст, К. К., Мак Махон, Б., Хаар, М. Э., Мэдсен, К., Жиллингс, Н., и другие. (2012). Статус 5-HTTLPR, предсказывающий неокортикальное связывание 5-HT4, оцененный с помощью [(11)C]SB207145 ПЭТ у людей. НейроИзображение 62, 130–136. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.05.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гао, С., Калхун, В. Д., и Суи, Дж. (2018). Машинное обучение при большой депрессии: от классификации до прогнозирования результатов лечения. Неврологи ЦНС. терапевт. 24, 1037–1052. doi: 10.1111/cns.13048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс, Х.(2012). Модуляторы никотиновых рецепторов альфа7 для когнитивных нарушений при шизофрении и болезни Альцгеймера. Экспертное заключение. расследование Наркотики 21, 59–65. дои: 10.1517/13543784.2012.633510

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс Х., Гишке Р. и Пек Р. (2018a). Использование количественной клинической фармакологии для улучшения результатов ранней клинической разработки при нейродегенеративных заболеваниях. Эксперт Преподобный Клин. Фармакол. 11, 789–795.дои: 10.1080/17512433.2018.1501555

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс, Х., Спирос, А., и Робертс, П. (2018b). Влияние изменений бета-амилоида на когнитивные результаты при болезни Альцгеймера: анализ клинических испытаний с использованием модели количественной системной фармакологии. Болезнь Альцгеймера Res. тер. 10:14. doi: 10.1186/s13195-018-0343-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс, Х., Хофманн-Апитиус, М.и Анастасио, Т.Дж. (2017). Компьютерное моделирование на основе знаний в исследованиях болезни Альцгеймера: текущее состояние и будущие тенденции. Болезнь Альцгеймера. 13, 1292–1302. doi: 10.1016/j.jalz.2017.08.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс, Х., и Кеннис, Л. (2014). Многоцелевые проекты по открытию лекарств при заболеваниях ЦНС: фармакология количественных систем как возможный путь вперед. Будущее Мед. хим. 6, 1757–1769. дои: 10.4155/фмк.14.97

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс Х., Робертс П. и Спирос А. (2013a). Компьютерная модель количественной системной фармакологии для когнитивного дефицита при шизофрении. Фармакометр. Сист. Фармакол. 2:e36. doi: 10.1038/psp.2013.12

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс Х., Спирос А., Робертс П. и Карр Р. (2013b). Количественная системная фармакология как расширение ФК/ФД моделирования в исследованиях и разработках ЦНС. J. Фармакокинетика. Фармакодин. 40, 257–265. doi: 10.1007/s10928-013-9297-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс Х., Робертс П. и Спирос А. (2015a). Оценка синергизма между холиномиметиками и мемантином в качестве аугментационной терапии при когнитивных нарушениях при шизофрении. виртуальное испытание пациента с использованием количественных систем фармакологии. Фронт. Фармакол. 6:198. doi: 10.3389/fphar.2015.00198

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс, Х., Робертс П., Спирос А. и Поткин С. (2015b). Понимание нейробиологии респондента при шизофрении с использованием модели количественной системной фармакологии: применение к илоперидону. J. Психофармакол. 29, 372–382. дои: 10.1177/0269881114568042

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс Х., Дакс П. А., Деванараян В., Хаас М., Хачатурян З. С., Гордон М. Ф. и соавт. (2016а). Большие данные для интеллектуальных данных при болезни Альцгеймера: инициатива по моделированию здоровья мозга для получения практических знаний. Болезнь Альцгеймера. 12, 1014–1021. doi: 10.1016/j.jalz.2016.04.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс, Х., Спирос, А., и Робертс, П. (2016b). Ингибиторы фосфодиэстеразы 10 в клинической разработке расстройств ЦНС. Эксперт Преподобный Нейротерапевт. 17, 553–560. дои: 10.1080/14737175.2017.1268531

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гертс Х., Спирос А., Робертс П. и Карр Р.(2012). Пришло ли время для предиктивного компьютерного моделирования при открытии и разработке лекарств для ЦНС? Фармакометр. Сист. Фармакол. 1:e16. doi: 10.1038/psp.2012.17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Грей С.Л., Андерсон М.Л., Дублин С., Хэнлон Дж.Т., Хаббард Р., Уокер Р. и др. (2015). Кумулятивное использование сильных антихолинергических средств и развитие деменции: проспективное когортное исследование. Стажер JAMA. Мед. 175, 401–407. дои: 10.1001/jamainternmed.2014.7663

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Геннун Р. и Блох Б. (1991). Экспрессия гена дофаминового рецептора D2 в стриатуме крыс в онтогенезе: исследование гибридизации in situ. Мозг Res. Дев. Мозг Res. 60, 79–87. дои: 10.1016/0165-3806(91)

-e

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Gunther, E.C., Stone, D.J., Gerwien, R.W., Bento, P., and Heyes, MP (2003).Прогнозирование клинической эффективности лекарств путем классификации профилей геномной экспрессии, вызванных лекарствами, in vitro. Проц. Натл. акад. науч. США 100, 9608–9613. doi: 10.1073/pnas.1632587100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hall, A.M., Throesch, B.T., Buckingham, S.C., Markwardt, SJ, Peng, Y., Wang, Q., et al. (2015). Тау-зависимое истощение Kv4.2 и гипервозбудимость дендритов в мышиной модели болезни Альцгеймера. J. Neurosci. 35, 6221–6230. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2552-14.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hershfield, V., Boyer, H.W., Yanofsky, C., Lovett, M.A., and Helinski, D.R. (1974). Плазмида ColEl как молекулярный носитель для клонирования и амплификации ДНК. Проц. Натл. акад. науч. США 71, 3455–3459. doi: 10.1073/pnas.71.9.3455

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хогевен, Дж., Круг, М.К., Эллиотт, М.В., и Соломон, М. (2018). Чрезмерная связь между островком и ретроспленальной корой увеличивает интернализацию из-за снижения понимания при аутизме. биол. Психиатрия 84, 287–294. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.01.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hondebrink, L., Kasteel, E.E.J., Tukker, A.M., Wijnolts, F.M.J., Verboven, H.A., and Westerink, RHS (2017). Нейрофармакологическая характеристика нового психоактивного вещества метоксетамина. Нейрофармакология 123, 1–9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.04.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хорвиц Т., Лам К., Чен Ю., Ся Ю. и Лю К. (2019). Десятилетие в психиатрических исследованиях GWAS. Мол. Психиатрия 24, 378–389. doi: 10.1038/s41380-018-0055-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Игнасио, З. М., Реус, Г. З., Арент, К. О., Абелейра, Х. М., Питчер, М. Р., и Кеведо, Дж.(2016). Новые взгляды на участие mTOR в депрессии, а также в действии антидепрессантов. руб. Дж. Клин. Фармакол. 82, 1280–1290. doi: 10.1111/bcp.12845

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кас М.Дж., Пеннинкс Б., Соммер Б., Серретти А., Аранго К. и Марстон Х. (2019). Количественный подход к нейропсихиатрии: почему и как. Неврологи. Биоповедение. Ред. 97, 3–9. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.12.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Крол, А., Виммер, Р. Д., Халасса, М. М., и Фэн, Г. (2018). Таламическая ретикулярная дисфункция как эндофенотип цепи при нарушениях развития нервной системы. Нейрон 98, 282–295. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лау, Д. Т., Меркальдо, Н. Д., Шега, Дж. В., Радемейкер, А., и Вайнтрауб, С. (2011). Функциональное снижение, связанное с полипрагмазией и потенциально неподходящими лекарствами у пожилых людей с деменцией, проживающих вне дома. утра. Дисс. Дж. Альцгеймера. Другой Демент. 26, 606–615. дои: 10.1177/1533317511432734

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лаведан, К., Ликамеле, Л., Вольпи, С., Гамильтон, Дж., Хитон, К., Мак, К., и соавт. (2008). Ассоциация гена NPAS3 и пяти других локусов с реакцией на антипсихотический илоперидон, выявленная в исследовании ассоциации всего генома. Мол. Психиатрия 14, 804–819. doi: 10.1038/mp.2008.56

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лопес, М.Ф., Крастинс Б. и Нин М. (2014). Роль аполипопротеина Е в нейродегенерации и сердечно-сосудистых заболеваниях. Эксперт Преподобный Протео. 11, 371–381. дои: 10.1586/14789450.2014.2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мак, К.К., и Пичика, М.Р. (2018). Искусственный интеллект в разработке лекарств: современное состояние и перспективы на будущее. Препарат Дисков. Сегодня 24, 773–780. doi: 10.1016/j.drudis.2018.11.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миллер, К.Л., Альфаро-Альмагро Ф., Бангертер Н.К., Томас Д.Л., Якуб Э. и Сюй Дж. (2016). Мультимодальная популяционная визуализация мозга в проспективном эпидемиологическом исследовании UK Biobank. Нац. Неврологи. 19, 1523–1536. doi: 10.1038/nn.4393

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Moxon, K.A., Gerhardt, G.A., and Adler, L.E. (2003). Дофаминергическая модуляция слухового вызванного потенциала Р50 в компьютерной модели области СА3 гиппокампа: ее связь с сенсорным стробированием при шизофрении. биол. киберн. 88, 265–275. doi: 10.1007/s00422-002-0372-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нгуен, Дж. П., Суарес, А., Кемун, Г., Менье, М., Ле Саут, Э., Дамье, П., и другие. (2017). Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция в сочетании с когнитивной тренировкой для лечения болезни Альцгеймера. клин. Нейрофизиол. 47, 47–53. doi: 10.1016/j.neucli.2017.01.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нимегерс, К.Дж., Ленартс Ф.М., Артуа К.С. и Янссен П.А. (1977). Взаимодействие лекарственных средств с апоморфином, триптамином и норадреналином. Новый подход «in vivo»: ATN-тест на крысах. Арх. Междунар. Фармакодин. тер. 227, 238–253.

Реферат PubMed | Академия Google

Пиантони Г., Халгрен Э. и Кэш С. С. (2016). Вклад таламокортикального ядра и матричных путей в веретена сна. Нейропласт. 2016:3024342. дои: 10.1155/2016/3024342

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пайпер, Д.E., Jackson, S., Liu, Q., Romanow, W.G., Shetterly, S., Thibault, S.T., et al. (2007). Кристаллическая структура PCSK9: регулятор LDL-холестерина плазмы. Структура 15, 545–552. doi: 10.1016/j.str.2007.04.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Подкаси, Дж. Л., и Эпперсон, К. Н. (2016). Рассмотрение пола и пола при болезни Альцгеймера и других деменциях. Диалог. клин. Неврологи. 18, 437–446.

Реферат PubMed | Академия Google

Ридхед, Б., Hartley, B.J., Eastwood, B.J., Collier, D.A., Evans, D., Farias, R., et al. (2018). Скрининг нервных клеток-предшественников на основе экспрессии лекарств от лиц, страдающих шизофренией. Нац. коммун. 9:4412. doi: 10.1038/s41467-018-06515-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Risacher, S.L., McDonald, B.C., Tallman, E.F., West, J.D., Farlow, M.R., Unverzagt, F.W., et al. (2016). Связь между приемом антихолинергических препаратов и когнитивными функциями, метаболизмом головного мозга и атрофией головного мозга у когнитивно нормальных пожилых людей. JAMA Нейрол. 73, 721–732. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0580

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Робертс, П. Д., Спирос, А., и Гертс, Х. (2012). Моделирование симптоматического лечения болезни Альцгеймера: компьютерный анализ патологии и механизмов действия лекарств. Болезнь Альцгеймера Res. тер. 4:50. дои: 10.1186/alzrt153

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Розен, Б.К., Кришнан Г.П., Санда П., Комаров М., Сейновски Т., Рулков Н. и др. (2018). Моделирование МЭГ и ЭЭГ веретена сна человека по динамике ионного канала и цепи. J. Neurosci. Методы 316, 46–57. doi: 10.1016/j.jneumeth.2018.10.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Серхов Т., Хьюманн Р., ван Калкер Д. и Бибер К. (2016). Сигнальные пути, регулирующие экспрессию Homer1a: значение для терапии антидепрессантами. биол.хим. 397, 207–214. doi: 10.1515/hsz-2015-0267

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Слифштейн М., Колачана Б., Симпсон Э. Х., Табарес П., Ченг Б., Дюваль М. и др. (2008). Генотип COMT предсказывает доступность корково-лимбического рецептора D1, измеренную с помощью [11C] NNC112 и ПЭТ. Мол. Психиатрия 13, 821–827. doi: 10.1038/mp.2008.19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Смолен П., Бакстер Д.А. и Бирн, Дж. Х. (2014). Моделирование предлагает фармакологические методы спасения долговременного потенцирования. Ж. Теор. биол. 360, 243–250. doi: 10.1016/j.jtbi.2014.07.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Снайдер С.Х., Криз И. и Берт Д.Р. (1975). Дофаминовый рецептор головного мозга: маркировка (3H) дофамином и (3H) галоперидолом. Психофармакол. коммун. 1, 663–673.

Академия Google

Сотеро, Р.C. и Трухильо-Баррето, Нью-Джерси (2007). Моделирование роли возбуждающей и тормозной активности нейронов в генерации ЖИРНОГО сигнала. НейроИзображение 35, 149–165. doi: 10.1016/j.neuroimage.2006.10.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сперлинг, К. (2001). От протеомики к геномике. Электрофорез 22, 2835–2837.

Академия Google

Спирос, А., Карр, Р., и Гертс, Х. (2010). Не все частичные агонисты дофаминовых D(2) рецепторов одинаково подходят для лечения шизофрении.Изучение эффектов бифепрунокса и арипипразола с использованием компьютерной модели дофаминергического синапса полосатого тела приматов. Нейропсихиатр. Дис. Обращаться. 6, 589–603. DOI: 10.2147/NDT.S12460

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Спирос, А., и Гертс, Х. (2012). Количественный способ оценки клинических нецелевых эффектов для мишеней мембран головного мозга человека в исследованиях и разработках ЦНС. Дж. Экспл. Фармакол. 4, 53–61. doi: 10.2147/JEP.S30808

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Спирос, А., Робертс, П., и Гертс, Х. (2014). Компьютерная количественная системная фармакологическая модель негативных симптомов шизофрении: изучение модуляции глицином баланса возбуждения-торможения. Фронт. Фармакол. 5:229. doi: 10.3389/fphar.2014.00229

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Спирос, А., Робертс, П., и Гертс, Х. (2017). Полумеханистическое компьютерное моделирование психотических симптомов при шизофрении с помощью модели гуманизированной корково-стриарно-таламокортикальной петли. евро. Нейропсихофармакол. 27, 107–119. doi: 10.1016/j.euroneuro.2016.12.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Stein, E.A., Gipe, D., Bergeron, J., Gaudet, D., Weiss, R., Dufour, R., et al. (2012). Влияние моноклонального антитела к PCSK9, REGN727/SAR236553, на снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией при стабильной дозе статинов с терапией эзетимибом или без нее: рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет 380, 29–36. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60771-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Степанов А., Карелина Т., Маркевич Н., Демин О. и Николай Т. (2018). Математическая модель мультисайтового фосфорилирования тау-белка. PLoS One 13:e0192519. doi: 10.1371/journal.pone.0192519

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стерн, Э. Р., Шахаб, Р., Гримальди, С. Дж., Лейбу, Э., Murrough, J.W., Fleysher, L., et al. (2019). Высокие дозы ондансетрона снижают активацию интероцептивных и сенсомоторных областей мозга. Нейропсихофармакология 44, 390–398. doi: 10.1038/s41386-018-0174-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тимоти Н., Дуввури Д., Клэр Л., Дэвид Р., Трейси Р., Фил И. и др. (2013). Моделирование системной фармакологии в неврологии: прогноз и результат PF-04995274, частичного агониста 5-HT4, в клиническом исследовании нарушения скополамина. Доп. Дис. Альцгеймера. 2, 83–98. doi: 10.4236/aad.2013.23012

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Umbricht, D., Alberati, D., Martin-Facklam, M., Borroni, E., Youssef, E.A., Ostland, M., et al. (2014). Влияние битпертина, ингибитора обратного захвата глицина, на негативные симптомы шизофрении: рандомизированное двойное слепое исследование для подтверждения концепции. JAMA Psychiatry 71, 637–646. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.163

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вайнер, М.В., Вейч, Д.П., Айсен, П.С., Беккет, Л.А., Кэрнс, Нью-Джерси, и Грин, Р.К. (2016). Инициатива по нейровизуализации болезни Альцгеймера 3: постоянные инновации для улучшения клинических испытаний. Болезнь Альцгеймера. 13, 561–571. doi: 10.1016/j.jalz.2016.10.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Zarate, C.A. Jr., Singh, J.B., Carlson, P.J., Brutsche, N.E., Ameli, R., Luckenbaugh, D.A., et al. (2006а). Рандомизированное исследование антагониста N-метил-D-аспартата при резистентной к лечению большой депрессии. Арх. Общая психиатрия 63, 856–864. doi: 10.1001/archpsyc.63.8.856

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Zarate, C.A. Jr., Singh, J.B., Quiroz, J.A., De Jesus, G., Denicoff, K.K., Luckenbaugh, D.A., et al. (2006б). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование мемантина при лечении большой депрессии. утра. Журнал психиатрии 163, 153–155. doi: 10.1176/appi.ajp.163.1.153

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан Ю., Liu, R.Y., Heberton, G.A., Smolen, P., Baxter, D.A., Cleary, L.J., et al. (2011). Вычислительный дизайн расширенных протоколов обучения. Нац. Неврологи. 15, 294–297. doi: 10.1038/nn.2990

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зиви, М., и де Вьенн, Д. (2000). Протеомика: связь между геномикой, генетикой и физиологией. Завод Мол. биол. 44, 575–580.

Реферат PubMed | Академия Google

Самый быстрый словарь в мире | Словарь.com

  • компьютерная схема схема, являющаяся частью компьютера

  • компьютерная программа (информатика) последовательность инструкций, которые компьютер может интерпретировать и выполнять

  • хиропрактика метод лечения, при котором манипулируют структурами тела (особенно позвоночником) для облегчения боли в пояснице или даже головной боли или высокого кровяного давления

  • компьютерная программа (информатика) последовательность инструкций, которые компьютер может интерпретировать и выполнять

  • компетентный, надлежащим образом или достаточно квалифицированный, способный или эффективный

  • дидактические поучительные, особенно чрезмерно

  • сложный перелом перелом кости, связанный с разрывом мягких тканей или открытой раной

  • клавиатура компьютера клавиатура, которая является устройством ввода данных для компьютеров

  • компьютерное программирование создание последовательности инструкций, позволяющих компьютеру что-то делать

  • компьютерная графика изображение, созданное компьютером

  • компьютерная архитектура (информатика) структура и организация компьютерного оборудования или системного программного обеспечения

  • программист Лицо, которое разрабатывает, пишет и тестирует компьютерные программы

  • компьютерная графика графическое изображение и обработка данных с помощью компьютера

  • Comptonia peregrina Листопадный кустарник из восточной части Северной Америки со сладкими ароматными листьями, похожими на папоротник, и крошечными белыми цветками

  • компьютерная операция Элементарная операция, для выполнения которой разработан и создан компьютер

  • компетенция слушание слушание для определения дееспособности

  • компьютерный эксперт специалист по компьютерам и вычислительной технике

  • компьютерное оборудование (информатика) механические, магнитные, электронные и электрические компоненты, составляющие компьютерную систему

  • компьютерные технологии деятельность по проектированию, конструированию и программированию компьютеров

  • Список сокращений для всех терминов, связанных с ПХД

  • Схема

  • CADсистема автоматизированного проектирования

  • CAE автоматизированное проектирование

  • CAIКомпьютерное обучение

  • РАСЧАСЧИТАТЬ

  • CAM автоматизированное производство

  • CAPконденсатор / емкость

  • CBOREконтр. отверстие

  • CCконформное покрытие

  • CCCТоковая грузоподъемность

  • CEM-1Композитный эпоксидный материал.Ламинат изготовлен с бумажным сердечником, внешними слоями из стекловолокна и эпоксидной смолы в качестве связующего. Обычно негорючий = Композитный эпоксидный материал.

  • CFмедная фольга

  • CHARсимвол / характеристика

  • CHGизменить

  • ЧКчек

  • Полное сопротивление, контролируемое CI

  • КОНТРОЛЬНАЯ ЦЕПЬ

  • класс

  • CLNclean

  • CLRclear / зазор

  • CMPкомпонент

  • ЧПУ с числовым программным управлением

  • CNTcount

  • Центр CNTR

  • CNTRLуправление

  • COBчип на плате

  • Сертификат соответствия CofC

  • КОМПОНЕНТ

  • ПРОВОДНИК / состояние

  • CONFсоответствие / конференция

  • СОЕДИНИТЕЛЬ

  • ЦЕМ-3Композитный эпоксидный материал.Ламинат изготовлен с нетканым стекломатом в качестве сердцевины, внешние слои газового плетения и эпоксидной смолы в качестве связующего. Обычно негорючий = Композитный эпоксидный материал.

  • ПРОДОЛЖЕНИЕ/продолжение

  • Индекс возможностей Cpkprocess (диапазон в пределах спецификации)

  • купона CPN = купон

  • CСторона компонента

  • CSKзенкер

  • Размер пакета CSPchip

  • CTEкоэффициент теплового расширения

  • CUмедь

  • CVRкрышка

  • ECE 20200 — Анализ линейных цепей II — Семейная школа электротехники и вычислительной техники Элмора

    Детали курса

    Лекционных часов: 3 Кредиты: 3

    Обычно предлагается:

    Каждую осень, весну, лето

    Реквизиты:

    ECE 20100 Минимальный класс C и (MA 26200 [можно сдавать одновременно] или MA 26600 [можно сдавать одновременно] или MA 366 [можно сдавать одновременно]).

    Реквизиты по темам:

    Предварительные требования: элементарный анализ линейных цепей, включая методы постоянного тока, переходных процессов и векторов. Параллельные предпосылки: Дифференциальные уравнения.

    Описание в каталоге:

    Продолжение ECE 20100. Использование методов преобразования Лапласа для анализа линейных цепей с начальными условиями и без них. Характеристика цепей на основе импеданса, полной проводимости и параметров передаточной функции.Определение АЧХ путем анализа полюсов и нулей в комплексной плоскости. Связь между передаточной функцией и импульсной характеристикой цепи. Использование непрерывной свертки во времени для определения ответов во временной области. Свойства и практическое применение резонансных цепей и трансформаторов. Вход-выход характеристика схемы как двухполюсной. Конструкция фильтра низких и высоких частот.

    Требуемый текст(ы):

    1. Анализ линейных цепей; Подход временной области, фазовращателя и преобразования Лапласа , 3-е издание , ДеКарло и Лин , Кендалл Хант , 2009 г. , номер ISBN9780757564994

    Рекомендуемый текст(ы):

    1. Анализ линейных цепей — Vol. 1 и 2 , Р. ДеКарло и П. М. Лин , Издательство Оксфордского университета , ISBN № 0195152530
    2. MatLab: студенческая версия , Текущее издание , MathWorks, Inc.

    Результаты обучения:

    Учащийся, успешно выполнивший требования курса, продемонстрирует:

    1. способность вычислять импедансы и проводимости компонентов и цепей.[1]
    2. способность вычислять отклики линейных цепей с начальными условиями и без них с помощью методов одностороннего преобразования Лапласа. [1]
    3. способность вычислять отклики на линейные схемы с использованием передаточной функции и методов свертки. [1]
    4. способность анализировать и вычислять отклики линейных цепей, содержащих взаимно связанные катушки индуктивности и идеальные трансформаторы в s-области. [1]
    5. способность анализировать основные двухпортовые схемы с использованием различных типов двухпортовых параметров и создавать такие параметры из заданной схемы.[1]
    6. способность анализировать и проектировать базовые LP, BP, HP и резонансные схемы в s-области. [1]

    План лекции:

    Период Тема
    1 Преобразования Лапласа: сигналы, определение, простые преобразования
    2 преобразование Лапласа; преобразования основных сигналов
    3 Обратное преобразование, расширение частичной дроби
    4 Основные свойства преобразования Лапласа
    5 Решение интегро-дифференциальных уравнений
    6 Полное сопротивление Z(s) и адмиттанс Y(s)
    7 Передаточная функция H(s)
    8 Эквивалентные схемы для L и C с начальными условиями
    9 Узловой и сетчатый анализ в s-области
    10 Коммутация в линейных цепях
    11 Цепи с переключаемыми конденсаторами
    12 Экзамен №1
    13 H(s), полюса, нули, график в s-плоскости и устойчивость
    14 Разложение полного ответа
    15 Синусоидальный анализ устойчивого состояния
    16 Частотная характеристика H(jw)
    17 Масштабирование частоты и амплитуды
    18 Импульсная характеристика h(t): переходная характеристика, теоремы о начальном/конечном значении
    19 Свертка во временной области: определение и интегральная оценка
    20 Графическая свертка
    21 Алгебра сверток
    22 Базовые функции/схемы Band Pass Transfer
    23 Экзамен №2
    24 BP TF прод.и прибл. Анализ практических схем БП
    25 Приблизительный анализ продолжение
    26 Резонанс и приложения
    27 Основы работы с низкочастотным фильтром, приближение Баттерворта
    28 Баттерворт Прибл. Продолжение, пассивная реализация
    29 Активная реализация Баттерворта LP
    30 Основы HP и пассивная реализация
    31 Biquad Реализация общего 2-го порядка H(s)/HP Active Realization
    32 Продолжение активной реализации
    33 Взаимная индуктивность: точечная схема и модель дифференциального эквалайзера
    34 Взаимная индуктивность: модели и приложения s-домена
    35 Коэффициент связи: накопленная энергия
    36 Идеальный трансформатор
    37 Экзамен №3
    38 Связанные катушки индуктивности, смоделированные с помощью идеальных трансформаторов
    39 Сети с одним портом
    40 Два порта: Y-параметры
    41 Z-параметры
    42 h-параметры, t-параметры
    43 Соединение двух портов
    44 Неопределенная матрица допуска
    Заключительный экзамен

    Journal of Circuits, Systems and Computers期刊最新论文, 化学/材料,

    • КМОП источник опорного напряжения менее 1 В с высоким PSRR и высокой точностью Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 19 марта 2022 г. Арвинд Тхакур, Ришикеш Пандей, Шириш Кумар Рай

      В этой статье представлен новый источник опорного напряжения на КМОП-матрице с рабочим напряжением менее 1 В с высоким коэффициентом подавления помех по питанию (PSRR), низкой чувствительностью линии и низким напряжением питания.Источники опорного напряжения КМОП, доступные в литературе, используют каскодную ветвь с автосмещением, состоящую из двух МОП-транзисторов, работающих в подпороговой области, для генерации только напряжения, пропорционального абсолютной температуре (PTAT), тогда как дополнительные схемы

    • Маломощная и высокостабильная ячейка 8T SRAM с диодными транзисторами Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 16 марта 2022 г. М. Элангован, М. Мутукришнан

      В этом исследовательском документе предлагается маломощная и высокостабильная ячейка статической памяти с произвольным доступом (SRAM) объемом 8 Тб. Предлагаемая ячейка SRAM представляет собой модифицированную структуру обычной ячейки 6T SRAM.Введение двух транзисторов, соединенных диодами, в цепи с понижением напряжения обычной ячейки 6T SRAM дает предлагаемую структуру ячейки 8T SRAM. Наличие транзисторов с диодным включением улучшает мощность и

    • Глубокая Q-сеть с обучением с подкреплением для обнаружения сбоев в киберфизических системах Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 16 марта 2022 г. Дж. Стэнли Джаяпракаш, М. Жасмин Пемина Приядарсини, Б. Д. Парамешачари, Хамид Реза Карими, Сасикумар Гурумурти

      Киберфизическая система (CPS) представляет собой интеграцию физических компонентов, таких как исполнительные механизмы, датчики и различные типы оборудования, с Интернетом, обладающим вычислительными возможностями для эффективной связи.A Heterogeneous Independent Network (HINT) is a realistic model that is used for the analysis of inter-dependability between the power grid and communications network. In the traditional Deep Q-Learning

    • 2022功能更新(3):手机上只搜索OA期刊;搜索框支持多个中文词的OR和AND关系
    •   A UAV-Based Energy-Efficient and Real-Time Object Detection System with Multi-Source Image Fusion J.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 16 марта 2022 г. Мэй Чен, Сяоянь Ван, Хун Ван, Шуфан Чжао

      Обнаружение объектов на основе глубокого обучения широко используется в системах беспилотных летательных аппаратов (БПЛА). Однако существующие методы могут выполнять алгоритм обнаружения объектов только на видимых изображениях.Во многих сценариях инфракрасное изображение работает лучше, чем видимое изображение, потому что оно может отображать больше невидимых элементов. В этой статье предлагается алгоритм обнаружения объектов с использованием слияния изображений, чтобы в полной мере использовать преимущества

    • Эффективный дизайн масштабируемого обратимого умножителя с тестируемостью Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 14 марта 2022 г. Хари Мохан Гаур, Ашутош Кумар Сингх, Умеш Ганекар

      В этой статье представлена ​​новая архитектура 4-битного обратимого умножителя с коэффициентом масштабируемости порядка 4N.Процедура проектирования основана на уникальном методе размещения вентилей, позволяющем создавать схемы с сохранением четности. Это свойство облегчает изящное тестирование и полное покрытие однобитовых ошибок при меньших затратах. Схема спроектирована и реализована на верхней части реверсивного анализатора.

    • Новые варианты хаотической системы Пехливана-Уяроглу и их реализация на основе CFOA Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 10 марта 2022 г. Крити Сунеджа, Нита Пандей, Раджешвари Пандей

      В данной работе предложены четыре варианта хаотической системы Пехливана–Уяроглу (ХСХС). Свойства предлагаемых PUCS исследуются с помощью численного моделирования, а значения параметров получаются путем наблюдения за бифуркационными диаграммами для переменных состояния.Кроме того, исследуется сходимость/расхождение близких орбит, отмечая эволюцию показателей Ляпунова со временем. это

    • Новая нейронная сеть GA-BP для беспроводной диагностики подшипников качения Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 10 марта 2022 г. Чжилян Чжу, Сяофэн Сюй, Луцзя Ли, Юсин Дай, Чжицян Мэн

      Подшипники качения являются ключевыми компонентами промышленного вращающегося оборудования, и проблема неисправности неизбежно возникает из-за длительного истирания.В этом исследовании предлагается новый алгоритм нейронной сети GA-BP (GA-BPNN) для повышения точности диагностики неисправностей промышленных подшипников качения. Генетический алгоритм (ГА) используется для оптимизации структуры, начального веса и порога нейронной сети BP.

    • VC-YOLO: на пути к обнаружению объектов в реальном времени на аэрофотоснимках Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 07 марта 2022 г. Бо Цзян, Руокун Цюй, Яндун Ли, Чэнлун Ли

      Обнаружение объектов на аэрофотоснимках является важной и сложной задачей в области компьютерного зрения.Предыдущие методы на основе CNN сталкиваются с проблемами, связанными с резким изменением масштабов объектов и сложным фоном на аэрофотоснимках, которые значительно отличаются от естественных сцен. С другой стороны, многие из существующих детекторов сильно зависят от вычислительной производительности и не могут работать в режиме реального времени.

    • Построение прямолинейного дерева Штейнера с учетом перегрузок с использованием PB-SAT Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 05 марта 2022 г. Судешна Кунду, Сучисмита Рой, Шьямапада Мукерджи

      В этой статье методы уменьшения перегрузки и минимизации переполнения на основе псевдобулевой выполнимости (PB-SAT) представлены для построения прямолинейных деревьев Штейнера с учетом перегрузки для глобальной маршрутизации в дизайне ИС.Поскольку перегрузка в различных каналах маршрутизации является серьезной проблемой в сетях маршрутизации, многие исследователи предлагали различные подходы к минимизации перегрузки. Однако

    • Минимальные потоки в направленных 1−n планарных статических и динамических сетях с пропускной способностью дуг и узлов Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 04 марта 2022 г. Элеонора Чуреа, Оана Джорджеску, Камелия Скиопу

      Планарные сети представляют собой важный особый класс сетей, которые возникают в нескольких контекстах приложений.Из-за особой структуры планарных сетей алгоритмы сетевых потоков часто работают в этих сетях быстрее, чем в более общих сетях. В первой части (разделы 2–5) мы представляем алгоритм нахождения максимального разреза и алгоритм нахождения минимального потока в направленных 1−n планарных статических потоках.

    • Глобальное планирование с фиксированным приоритетом для параллельных задач в реальном времени с ограниченным параллелизмом Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 03 марта 2022 г. Лэй Цяо, Маолинь Ян, Цзевэй Чен, Юн Ляо, Ханг Лэй, Нан Сан

      С быстрым развитием методов параллельного программирования и широким использованием мультипроцессоров методы планирования и анализа, поддерживающие параллельные задачи в реальном времени, становятся важной темой для многопроцессорных систем реального времени.Глобальное планирование, которое позволяет вершинам параллельной задачи выполняться на любом процессоре, является многообещающим подходом к планированию с гарантированными теоретическими границами и

    • Всесторонний обзор автоматических мобильных роботов: приложения, восприятие, связь и управление Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 03 марта 2022 г. Нянь Дин, Чунронг Пэн, Мин Линь, Селимуге Ву

      В последние годы автоматические мобильные роботы (AMR) широко использовались в различных областях, таких как погрузочно-разгрузочные работы, круизы с беспилотными летательными аппаратами (БПЛА), автоматические заводы и так далее.По сравнению с традиционными роботами система AMR сопряжена с рядом проблем, таких как адаптация к окружающей среде, стабильная связь и надежный контроль. Например, в сложной среде AMR должен соблюдать

    • Сверхбыстрая схема шифрования с проверкой подлинности и связанными данными с использованием AES-OTR Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 03 марта 2022 г. Куаутемок Мансильяс-Лопес, Брисбен Овилла-Мартинес

      Приложения, использующие стандарты Ethernet IEEE 802.3ba и IEEE802.3b, требуют безопасного шифрования данных и аутентификации на чрезвычайно высоких скоростях (не менее 100 Гбит/с).Режим Галуа/счетчика (GCM) в настоящее время считается стандартом де-факто для аппаратного высокоскоростного шифрования с проверкой подлинности, хотя в литературе были предложены и другие алгоритмы, такие как режим смещенной кодовой книги (OCB)

    • Гибридный метод проверки эквивалентности между системным уровнем и RTL Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 03 марта 2022 г. Цзянь Ху, Минхуэй Ху, Куан Чжао, Юн Кан, Хайтао Ян, Цзе Ченг

      Проверка эквивалентности на основе последовательности состояний (DSS) и проверка эквивалентности на основе пути успешно применяются для проверки цифровых проектов между моделью системного уровня (SLM) и уровнем передачи регистров (RTL).Метод проверки эквивалентности на основе DSS может проверять проекты без отображения информации, но размер запроса для каждого DSS велик по сравнению с проверкой на основе пути. Запрос

    • Аналитика больших образовательных данных, прогнозирование и рекомендации: опрос Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 25 февраля 2022 г. Сюэгэн Сунь, Юань Фу, Вейи Чжэн, Янься Хуан, Юци Ли

      Развитие мобильного Интернета, Интернета вещей и облачных вычислений способствовало беспрецедентному росту информационных данных.Большие данные играют очень важную роль в образовании. В настоящее время обзор литературы и углубленные исследования больших образовательных данных не очень обширны, в основном они касаются двух областей: интеллектуального анализа образования и анализа обучения. Для идеального исследования об образовании

    • Предотвращение атак по сторонним каналам кэша с помощью шифрования кэша с балансировкой на основе адресов Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 25 февраля 2022 г. Чонг Ван, Шуай Вэй, Ке Сун, Фан Чжан

      Детерминистическое сопоставление памяти и кеша, используемое атакой по побочному каналу кэша, вызывает утечку конфиденциальной информации, такой как секретные ключи, что серьезно угрожает безопасности пользователей и подчеркивает необходимость защиты от такого рода атак.Недавний дизайн безопасного кэша на основе таблиц требует больше места для хранения записи, в то время как дизайн, основанный исключительно на шифровании, требует сложных блоков шифрования для обеспечения безопасности.

    • Эффективное по мощности и задержке вейвлет-преобразование Хаара для приложений обработки изображений Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 23 февраля 2022 г. Гундугонти Кишор Кумар, Махаммад Фиросе Шайк, Викрам Кулкарни, Рамбабу Буси

      В этой статье представлена ​​архитектура дискретного вейвлет-преобразования Хаара (DWT) с одноуровневой декомпозицией, использующая компрессор 4:2 и сумматор с распространением переноса.В архитектуре Haar DWT умножение коэффициентов является важной операцией. Умножение коэффициента Хаара ((xeven±xodd)∗0,707106) реализовано с помощью множителя Radix-2r, а сгенерированные частичные произведения представлены со степенью знака двойки.

    • Аппаратный нечеткий планировщик для независимых задач в реальном времени Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 21 февраля 2022 г. Халед Слимани, Ребиха Хадауи, Мустафа Лалам

      Предполагается, что несколько алгоритмов планирования, предложенных для операционной системы реального времени (RTOS), являются оптимальными.Однако оптимальное планирование является только теоретическим из-за возможности перегрузки системы, когда она не может уложиться в сроки выполнения задач. Кроме того, эти алгоритмы реализованы в ОСРВ, что создает дополнительные накладные расходы, которые могут привести к «непланированию» отдельных независимых операций.

    • Процесс прогнозирования ссылок на основе хеширования с учетом местоположения на платформе Smart Campus Education или социальной онлайн-платформе Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 21 февраля 2022 г. Ханвэнь Лю, Шунмей Мэн, Цзюнь Хоу, Шуо Ван, Цяньму Ли, Чаньин Хуан

      С развитием Интернета умное образование в кампусе и социальные онлайн-платформы стали основным направлением установления социальных отношений.Хотя многие пользователи общаются в социальных сетях, социальные сети сталкиваются с проблемой разреженности отношений, которая серьезно ограничивает пространство для общения пользователей. Более фатальным в ходе построения социальных отношений является раскрытие

    • Самоконтролируемое прогнозирование трансформации с несколькими метками для обучения видеопредставлению Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 18 февраля 2022 г. Марегу Ассефа, Вэй Цзян, Гетинет Йилма, Булбула Кумеда, Мелесе Аялю, Мохаммед Сеид

      Самоконтролируемое обучение — многообещающая парадигма для решения проблемы аннотирования вручную за счет эффективного использования немаркированных видео.Решая предтекстовые задачи с самостоятельным наблюдением, мощные видеопредставления могут быть обнаружены автоматически. Однако недавние предтекстовые задачи для видео основаны на использовании временных свойств видео, игнорируя важные контролирующие сигналы из пространственного подпространства.

    • Тестирование на соответствие для конечных автоматов под управлением глубокой нейронной сети Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 17 февраля 2022 г. Хабибур Рахаман, Сантану Чаттопадхьяй, Индранил Сенгупта

      В этой статье предлагается метод тестирования конечного автомата (FSM), основанный на глубокой нейронной сети (DNN).Этот метод проверяет правильность реализации FSM-B спецификации FSM-A. Используя алгоритм обратного распространения, глубокая нейронная сеть обучается с помощью шаблонов ввода-вывода для заданного набора функций перехода, которые определяют FSM. Первоначально для FSM-A входные шаблоны и

    • Ориентированные на время алгоритмы разгрузки задач для Интернета транспортных средств Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 2022-02-16 Ифань Хэ, Цзин Сюй, Бо Чжэн, Цзяньцян Ху, Юн Се

      Появление автомобильных приложений с интенсивными вычислениями создает серьезные проблемы с вычислительной мощностью автомобильных электронных систем, поэтому автомобильные граничные вычисления (VEC) вводятся в качестве новой вычислительной парадигмы в Интернет транспортных средств (IoV) для улучшения его возможностей обработки данных.Однако, поскольку вычислительная мощность серверов VEC ограничена, эффективные алгоритмы разгрузки задач

    • Исследование точности RSSI для определения местоположения наружного датчика Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 11 февраля 2022 г. Цянь Дун, Цзиньбао Ся, Фэн Чжу, Чжао-Ронг Лай, Яньнин Цай, Лянда Фанг, Ми Лу

      Характеристики движения, которые демонстрируют узлы, вызовут серьезные проблемы в беспроводной сенсорной сети (WSN), поскольку большинство протоколов не адаптируются к движению узлов.Для этого требуется метод оценки с учетом мобильности, чтобы обнаруживать узлы, прогнозировать качество связи, отслеживать траекторию движения и формулировать пороговые значения для инициирования передачи обслуживания в будущем. Одна готовая технология, использующая Received

    • DSTATCOM на базе Deep CNN – LSTM для повышения качества электроэнергии в микросетях Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 11 февраля 2022 г. Прабаакаран Кандасами, Кумар Чандрасекаран, Раджеш Натараджан, Джайшива Селварадж

      Проблемы с качеством электроэнергии и их эффективное устранение неизменно играют решающую роль в системе микросетей.Такие проблемы с качеством электроэнергии часто решаются путем использования нескольких компонентов на основе силовой электроники в коммунальной сети. Эта статья посвящена оптимальному повышению качества электроэнергии в изолированном режиме работы в микросети с глубокой сверточной нейронной сетью (CNN) с длинным

    • Выборка пересечения уровней с несколькими временными разрешениями для речевых сигналов Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации: 11 февраля 2022 г. Б. Премананд, В. С. Шиба

      Выборка с пересечением уровней (LCS) является альтернативой методу равномерной выборки и подходит для разреженных и импульсных сигналов.LCS, который адаптируется к изменениям амплитуды сигналов, в основном фокусируется на уменьшении общего количества выборок. В настоящее время речевые сигналы дискретизируются с помощью методов LCS, которые имеют постоянное временное разрешение и требуют преобразователей времени в цифру (TDC) с широким диапазоном частот.

    • Расширение группы по ключевому слову Поиск в сообществе Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 10 февраля 2022 г. Xiaoxu Song, Zhigao Zhang, Fanfei Song, Bin Wang

      Цель поиска сообщества по атрибутивным графам состоит в том, чтобы найти сообщество, учитывающее как связанность атрибутов, так и ограниченную структуру.Близость ключевого слова подграфа обычно измеряется расстоянием сходства. Однако существующие работы сосредоточены на том, как найти сообщество, которое наиболее релевантно ключевым словам вершины запроса через показатель сходства, тогда как мы платим больше.

    • Проектирование и оценка гибридного полного сумматора MTJ/CMOS с самозавершением записи на основе структуры LIM Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 04 февраля 2022 г. Прашант Барла, Винод Кумар Джоши, Сомашекара Бхат

      В этой статье энергоэффективный гибридный полный сумматор с самозавершением записи (SWTHFA) был разработан с использованием драйвера записи с самозавершением записи и улучшенной версии усилителя считывания, о котором уже сообщалось в литературе.SWTHFA разработан с использованием гибридной схемы магнитного туннельного перехода с передачей вращения (STT-MTJ) / CMOS на основе архитектуры логики в памяти. Использование модифицированного смысла

    • Сегментация цветного изображения с использованием стратегии от грубого к точному Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 31 января 2022 г. Инся Чен, Ян Чен, Шанджи И, Кун Цао

      Сегментация изображения — важная технология обработки, которая лежит в основе распознавания изображений и широко используется во многих областях.В этой статье мы предлагаем метод, называемый сегментацией изображения на основе стратегии от грубого к точному (CSIS), для сегментации цветного изображения. Основная идея состоит в том, чтобы разделить изображение на три этапа: (1) исходное изображение сначала сегментируется на несколько отдельных областей с помощью

    • Низкая мощность, низкий фазовый шум, 11.8 ГГц LC-VCO в 65-нм CMOS для приложений 5G NR на основе C-V2X J. Circuits Syst. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 31 января 2022 г. Топрак Каянсельчук, Эртан Зенцир

      11.В этой работе представлена ​​маломощная 65-нм КМОП-система LC-VCO с частотой 8 ГГц и низким фазовым шумом для стандартов связи V2X. Для достижения характеристик с низким фазовым шумом, соответствующих стандартам 5G NR C-V2X, в традиционные топологии LC-VCO внесено несколько корректировок. Эти корректировки кратко объясняются в этой работе. Представленный ГУН потребляет ток 3,046 мА от источника питания 1,2 В. Он имеет −116,13 дБн/Гц.

    • Многомасштабная корреляция для оценки глубокой гомографии Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 31 января 2022 г. Нан Кэ, Чжаовэй Шан, Линчжи Чжао, Инсинь Ван, Минлин Чжоу

      В этой статье мы предлагаем новую многомасштабную корреляционную сеть (MSCNet) для оценки гомографии от грубой до точной.Во-первых, мы извлекаем многомасштабные функции через сиамскую сеть, чтобы генерировать глобальные и локальные корреляции из карт функций разных масштабов. Во-вторых, мы используем блок расширенной групповой деконволюции для захвата глобального отображения путем увеличения рецептивных полей с точки зрения различных

    • Эффективная и масштабируемая аппаратная реализация модульного умножения Монтгомери Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 2022-01-24 М. Исад, М. Анан, Б. Будраа, А. М. Беллему

      Модульное умножение (MM) — важная арифметическая операция в криптографии с открытым ключом (PKC).В этой статье мы представляем реализацию MM на FPGA с использованием алгоритма Montgomery MM (MMM). Производительность выполнения этой операции зависит от основания-r и длины операндов. Фактически, при увеличении основания-r алгоритм МММ требует умножения цифры на операнд. С другой

    • Улучшенный алгоритм FunkSVD на основе RMSProp Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 2022-01-24 Сяочэнь Юэ, Цичэн Лю

      Для решения проблемы низкой точности традиционного рекомендательного алгоритма FunkSVD предлагается улучшенный алгоритм FunkSVD (RM-FS).RM-FS — это усовершенствование традиционного алгоритма FunkSVD с использованием RMSProp, алгоритма оптимизации глубокого обучения. Алгоритм RM-FS может не только решить проблему снижения точности традиционного алгоритма FunkSVD из-за итерационных колебаний, но и

    • Исследование метода обхода препятствий роботом на основе местоположения региона Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 2022-01-24 Ювань Гу, Цююань Ян, Читао Чжу, Шоукун Сюй, Хуэй Цянь

      Для решения задачи обобщения среды в непрерывном пространстве состояний предлагается метод обхода препятствий, основанный на расположении области.Метод разделен на три этапа: (1) использование сети региональных предложений (RPN) для локализации области препятствий; (2). Карта окружающей среды устанавливается в соответствии с региональным отношением отображения положения; и (3). Сеть глубокого обучения Q-Learning (DQN) используется для

    • Схемы конфиденциальности и целостности для многоядерных систем с общей памятью Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 2022-01-22 Пэнфэй Ян, Венкай Лв, Цзяян Хуан, Цюань Ван, Сяокунь Хуан, Кун Се

      Во встроенных многоядерных системах с общей памятью процессорные элементы (PE) взаимно не доверяют, поскольку они независимо выполняют разные вычислительные задачи.Поэтому совместное использование секретных констант (SC) между PE, применяемое в существующих схемах защиты конфиденциальности, приведет к утечке неразделяемых данных. Кроме того, для защиты целостности, проверка конструкции дерева по всему

    • Анализ метода расширенного переходного состояния DLDO Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 21 января 2022 г. Мингюань Рен, Тяньхан Гао, Чанчунь Дун, Тянь Хань, Чжу Чжан, Сяолинь Цзян

      Традиционный аналоговый регулятор с малым падением напряжения (ALDO) как важная единица системы управления питанием широко используется в конструкции системы на кристалле (SoC) для обеспечения стабильной и чистой мощности для каждого блока подсхемы.Однако в приложениях со сверхмалым энергопотреблением малый ток покоя сильно влияет на коэффициент усиления контура ALDO. Цифровой регулятор с низким падением напряжения (DLDO) обладает хорошей работоспособностью при низком напряжении, масштабируемостью процесса.

    • Совместная оценка канала во временной области с гибридной схемой снижения PAPR в системах UFMC Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 20 января 2022 г. Виджая Дурга Чинтала, Анурадха Сундру

      В этой статье предлагается оценка канала во временной области (CE) на основе пилот-сигнала наряду с уменьшением отношения пиковой мощности к средней (PAPR) для универсальной фильтруемой системы с несколькими несущими (UFMC).Пилот-сигналы, вставленные во временную область, не только оценивают поведение канала, но также могут использоваться для снижения PAPR. Для снижения PAPR используется схема линейного компандирования, которая может обрабатывать амплитуды сигнала UFMC.

    • Геолокация изображений на основе глубокого обучения для рекомендаций по путешествиям с помощью многозадачного обучения Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 17 января 2022 г. Фанфан Гу, Кешен Цзян, Сяойи Ху, Цзе Ян

      Локализация изображений с помощью визуальной информации — очень сложная задача в рекомендациях по путешествиям на основе изображений.Путешественники ежедневно делают большое количество снимков и делятся ими в социальных сетях (Facebook, Sina Weibo, Yelp и др.). Многие из этих изображений связаны с местом, где они были сделаны. Но для изображений, которые не связаны с информацией о географическом местоположении, как оценить, где

    • Эффективное и наглядное определение состояния дверной системы вагона метро Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 17 января 2022 г. Цзячао Чжан, Лянбао Цзяо, Вэй Чжан

      Дверная система вагонов метро (MVDS) является одной из наиболее часто используемых частей на железнодорожном транспорте. В этой работе мы предлагаем эффективный и визуализированный метод определения состояния MVDS с использованием извлечения и сопоставления признаков, который помогает повысить безопасность и надежность дверной системы.Пять состояний MVDS, нормальное открытие, открытие, закрытие и закрытие, а также защита от выдавливания

    • Полностью интегрированный приемник с фазовой решеткой S-диапазона в корпусе 0.КМОП КНИ 13 мкм J. Circuits Syst. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 17 января 2022 г. Янъян Чжоу, Хао Чжан, Лэй Чжу, Юань Чжао, Тянь Чжан

      В традиционных модулях приемо-передающих устройств с фазированной решеткой входные модули, такие как ограничитель, малошумящий усилитель (МШУ) и ВЧ-переключатель, обычно реализуются независимыми устройствами с низким уровнем интеграции и высокой стоимостью.В этом документе реализована интеграция всех функциональных модулей приемника в процесс КМОП КНИ 0,13 мкм, включая ВЧ-переключатель, МШУ с ограничителем, 6-битный аттенюатор с цифровым управлением и фазовращатель, а также

    • Картографический анализ знаний об инновационных продуктах производства на основе CiteSpace Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 31 декабря 2021 г. Шуо Чжан, Хуа Цзоу, Цзянь Сунь

      Инновации в производстве продукции все чаще демонстрируют тенденцию к развитию зеленых, низкоуглеродных, систематических экологических инноваций.В этой статье с использованием метода анализа CiteSpace и программного обеспечения BICOMB2 была проанализирована литература базы данных CNKI (1992–2019) и WOS (1995–2019) для построения карты знаний об инновациях в производственных продуктах, и результаты исследования были следующими. :

    • Оптимальное размещение PMU для быстрой оценки динамического состояния надежной энергосистемы с использованием метода UKF–GBDT Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 30 декабря 2021 г. Бисваранджан Мишра, Сиддхартха Санкар Тхакур, Сурав Маллик, Чинмой Кумар Паниграхи

      В этой статье предлагается быстрый и надежный метод оценки динамического состояния, основанный на методе преобразования модели с использованием предложенного гибридного метода.Предлагаемый гибридный метод представляет собой комбинацию фильтра Калмана без запаха (UKF) и дерева принятия решений с усилением градиента (GBDT), поэтому его обычно называют методом UKF-GBDT. Предлагаемый подход к преобразованию модели достигается за счет активного

    • Новая стратегия разгрузки задач для планирования приложений BoT в среде мобильных граничных вычислений Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 29 декабря 2021 г. Чэнью Лу, Минджун Ли, Циянь Чжан, Лу Инь, Цзинь Сун

      В этой статье предлагается новый метаэвристический алгоритм для планирования приложений BoT, состоящий из множества независимых задач, которые могут обрабатываться параллельно в среде мобильных граничных вычислений в условиях ограниченного энергопотребления мобильного устройства.Мы формулируем эту задачу планирования BoT с ограничением энергии как целочисленную программу. Для решения поставленной задачи оптимизации предлагается эффективная метаэвристика планирования.

    • Оптимизированный метод динамической миграции виртуальной машины Дж.Цепи Сист. вычисл. (ЕСЛИ 1,333) Дата публикации : 29 декабря 2021 г. Делян Сюй, Лювэй Ли, Хуацзе Чжан, Цзяньцзюнь Ли, Хао Сюй

      Технология виртуализации, как техническая поддержка облачных вычислений, освобождает пользователей от ограничений аппаратных ресурсов.Технология динамической миграции позволяет перемещать виртуальные машины между хостами, а службы, работающие на виртуальных машинах, практически не прерываются во время процесса миграции, что значительно облегчает работу по обслуживанию в центре обработки данных. Однако динамическая миграция

    Содержание воспроизведено с разрешения издателей.

    Ваше руководство по всем типам печатных плат [объяснение печатных плат]

    Сотовые телефоны, посудомоечные машины, микроволновые печи, ракеты, глюкометры, автомобильные навигационные системы, компьютеры — что у них общего? Три слова: печатные платы (PCB).

    Эти и многие другие элементы не смогли бы работать без печатных плат.Если у предмета есть электрический компонент, у него определенно есть печатная плата (или, возможно, по крайней мере несколько!), а это означает, что ПХД необходимы почти во всех отраслях промышленности по всему миру: здравоохранение, нефтяная промышленность, военная промышленность, телекоммуникации и товары народного потребления. Просто назвать несколько. Но что такое печатная плата и какие бывают типы?

    В этом полном руководстве мы обсуждаем все, что вам нужно знать, когда дело доходит до понимания печатных плат, включая описание всех типов, способов их изготовления и того, какая печатная плата может подойти для вашего следующего проекта.

    Что такое печатная плата?
    Где используются ПХБ?
    Типы печатных плат
    Однослойные печатные платы
    Двухслойные печатные платы
    Многослойные печатные платы
    Гибкие печатные платы
    Гибкие печатные платы
    Высокочастотные печатные платы
    Платы с алюминиевой подложкой
    Печатные платы из тяжелой меди
    Платы без галогенов

    Что такое печатная плата?

    Печатная плата, или печатная плата, представляет собой межсоединение для работы чего-либо электрического, например, сотового телефона, ракеты или посудомоечной машины.Другими словами, если система содержит электрический компонент, она, вероятно, содержит по крайней мере одну печатную плату.

    Где используются ПХБ?

    Возможно, вы никогда не задумывались об этом до сих пор, но печатные платы повсюду — от больничного оборудования и светодиодных ламп в вашем офисе до вашего мобильного телефона и iPad.

    Вот несколько распространенных мест, где можно найти печатные платы:

    • Медицинские приборы: Системы компьютерной томографии, ультразвуковые сканеры, глюкометры, тонометры, кардиостимуляторы и др.
    • Промышленное оборудование: Производственное оборудование, такое как электродрели, и любой тип оборудования для измерения и контроля давления и температуры
    • Освещение: Светоизлучающие диоды (LED), которые используются везде, от жилых домов до магазинов, компьютерных дисплеев и больниц
    • Автомобильная промышленность: Навигационные и развлекательные системы, системы управления и датчики
    • Военно-космическая промышленность: Оборудование для мониторинга и связи, источники питания, полетные системы и оборудование
    • Оборона: Средства связи, системы управления, компьютеры, транспортные средства, огнестрельное оружие и др.
    • Потребительские товары: ПХБ можно найти в большинстве предметов повседневного обихода дома или в офисе: мобильных телефонах, планшетах, посудомоечных машинах, компьютерах, радиоприемниках, бытовой технике, наушниках и многом другом
    • Нефтяная промышленность: Мониторинг и скважинные датчики

    Типы печатных плат

    Хотя общая идея и конструкция печатной платы в целом одинаковы, важно помнить, что каждая печатная плата уникальна.Готовой платы не существует; каждая печатная плата изготавливается на заказ.

    Однослойные печатные платы

    Этот тип печатной платы состоит из одного слоя материала (или подложки). Одна сторона материала ламинирована слоем металла — обычно меди.

    Однослойные печатные платы

    обычно используются в микроволновых радиочастотах и ​​бытовой электронике, такой как компьютеры, радиоприемники, бытовая техника и сотовые телефоны.

    Двухслойные печатные платы

    В двухслойной печатной плате обе стороны материала (или подложки) имеют металлический слой.Их часто можно найти во многих устройствах бытовой электроники, например, в сотовых телефонах, и в других устройствах, например, в устройствах контроля мощности, испытательном оборудовании и усилителях. Двухслойные печатные платы также используются в технологии интерпозера, которая соединяет две печатные платы.

    Многослойные печатные платы

    Многослойная печатная плата содержит три или более медных проводящих слоя и обычно с металлизированными сквозными отверстиями.

    Если многослойная печатная плата изготовлена ​​как из гибких, так и из жестких материалов, она называется жестко-гибкой печатной платой.Жестко-гибкая печатная плата представляет собой трехмерное межсоединение, которое можно сгибать и складывать практически в любую форму. Гибко-жесткая технология позволяет разработчикам заменять несколько печатных плат соединительными проводами и/или кабелями в один блок, обеспечивая улучшенную производительность и повышенную надежность, а также экономя место.

    Многослойные платы

    обычно используются в печатных платах межсоединений высокой плотности (HDI), которые становятся все более популярными и используются в различных отраслях, включая медицинскую, военную и аэрокосмическую.HDI PCB чаще всего встречаются в смартфонах, планшетах и ​​других цифровых устройствах.

    Гибкие печатные платы

    Гибкая печатная плата — это печатная плата, которой можно придать такую ​​форму и спроектировать, чтобы она соответствовала определенным продуктам или системам.

    Гибкая или гибкая цепь изготовлена ​​из тонкого гибкого материала. Приложения для гибких схем могут быть такими же простыми, как однослойная схема. Многослойная печатная плата содержит три или более медных проводящих слоя, обычно с металлизированными сквозными отверстиями.

    Жестко-гибкие печатные платы

    Если многослойная печатная плата изготовлена ​​как из гибких, так и из жестких материалов, она называется жестко-гибкой печатной платой.

    Жестко-гибкая печатная плата представляет собой трехмерное межсоединение, которое можно сгибать и складывать практически в любую форму. Гибко-жесткая технология позволяет разработчикам заменять несколько печатных плат соединительными проводами и/или кабелями в один блок, обеспечивая улучшенную производительность и улучшенную читаемость.Жестко-гибкие цепи могут иметь до 50 слоев, заменяя громоздкие жгуты проводов компактной и прочной конструкцией.

    Технология жестко-гибких печатных плат снижает потребность в громоздких и тяжелых жгутах проводов в электронной системе. Это также экономит время установки и затраты на детали, а также обеспечивает более чистую и, как правило, более компактную сборку верхнего уровня.

    Высокочастотные (ВЧ) печатные платы Печатные платы

    HF отличаются низким уровнем теплового расширения и используются для высокотехнологичных HDI.Они также широко используются в высокоскоростной связи и радиочастотных микроволновых технологиях.

    Печатные платы с алюминиевым покрытием

    Печатная плата с алюминиевым покрытием обычно связана с теплопроводностью и отводом тепла от печатной платы. Когда вы включаете печатную плату, она может нагреваться, а это означает, что она начнет терять свою вычислительную мощность. Добавление алюминия к печатной плате с помощью проводящего клея отводит тепло и направляет его в корпус, что означает, что плата будет работать более эффективно.Эта печатная плата используется во многих радиочастотных коммуникациях.

    Тяжелые медные печатные платы

    Некоторые печатные платы предназначены для обеспечения большей силы тока (или силы электрического тока) через дорожку. Но чем выше требования к мощности, тем толще медь нужна для передачи сигнала через плату. Тяжелые медные печатные платы используются в конструкциях с более высокой силой тока.

    Печатные платы, не содержащие галогенов

    Не содержащие галогенов печатные платы являются субстратами, соответствующими директивам ЕС.

    Высокотемпературные печатные платы

    Tg — это механическое свойство, также известное как температура стеклования. Это точка, в которой материал меняет свое состояние. Эти типы печатных плат необходимы для более высоких рабочих температур и бессвинцовой пайки.

    Найдите подходящую печатную плату для вашего следующего проекта

    Важно с самого начала проконсультироваться с опытными специалистами. Здесь, в Cirexx, наши высококвалифицированные инженеры работают с клиентами с самого начала любого проекта, чтобы предоставить ценные рекомендации по типу печатных плат, которые вам нужны, материалам, стекам и способам проектирования для обеспечения технологичности.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.